睾丸癌的治疗-共72页

睾丸癌的化疗概述睾丸癌占所有肿瘤2%15～34岁男性最常见的实体瘤近年来其发病率增加1倍总体上，90%以上患者可治愈，70%～80%晚期患者可治愈致病危险因素家族史隐睾睾丸发育不全/发育障碍既往有睾丸肿瘤病史克氏综合症（Klinefelter'ssyndrome）肿瘤标记物很重要AFPHCG精原细胞瘤-+非精原细胞瘤（常混合存在）恶性畸胎瘤--胚胎癌+-卵黄囊瘤（内胚窦瘤）+-绒毛膜癌-+AFP半衰期5-7天，β-HCG半衰期1-3天分期是指导治疗的基础T——睾丸和附睾、鞘膜、精索、阴囊；N——最大径≤2.0cm、2.0～5.0cm、超过5.0cm；M——区域淋巴结*以外的淋巴结转移或肺转移*主动脉旁、腔静脉旁、同侧腹股沟睾丸癌危险因素分类危险状况NonseminomaSeminoma比例（%）NS/S5y-OS（%）低危原发睾丸或腹膜后无肺外转移AFP1000HCG5000LDH1.5×ULN无肺外转移AFP正常56/9092/86中危原发睾丸或腹膜后无肺外转移AFP1000-10000HCG5000-50000LDH1.5-10×ULN有肺外转移AFP正常28/1080/72高危原发纵隔，或存在肺外转移，或S3NO16/048/—JClinOncol,2019,15:594播散方式差异Seminoma：―腹膜后淋巴结（左侧主要至主动脉旁，右侧主要至主动脉与腔静脉间）→纵隔淋巴结Nonseminoma：―腹膜后淋巴结（左侧：主动脉旁→主动脉与腔静脉间，少见对侧播散；右侧：主动脉与腔静脉间→主动脉旁和腔静脉旁，常有对侧播散）IA、IB：1.观察：马蹄肾、有放疗史和内脏炎性病（IIA→I类）T1、T2选择性病例（IIb类）2.放疗：20-30Gy，膈下、腹主动脉旁±髂血管旁（IIA→I类）3.化疗：单药Carboplatin1程，AUC=7(IIB→I类)IS：放疗25-30GyIIA、IIB：1.放疗：35-40Gy，膈下、腹主动脉旁+髂血管旁2.化疗：EP×4（forIIb）IIC、III：–低危：EP×4或BEP×3化疗（I类）1.中危：BEP×4化疗（I类）1.IIB、IIC、III残留：1.标记物正常：优先考虑PET/CT，阴性随访，阳性考虑切除活检、补救化疗、放疗；无PET/CT，3cm以内者观察，3cm以上者观察、手术或放疗（IIb）。2.进展或标记物升高：补救化疗(TIPorVIP)。IA：观察或RPLNDIB：RPLND、2程BEP化疗、观察（T2）（IIb）IS：RPLND后4程EP或3程BEP（这类患者多存在弥散性病灶）IIA：―标记物正常：RPLND、化疗（4程EP或3程BEP）（IIb）―标记物持续增高：4程EP或3程BEPRPLND或观察IIB：―引流区淋巴结转移、标记物正常：RPLND、化疗（4程EP或3程BEP）（IIb）―非引流区、标记物持续增高：4程EP或3程BEPIB～IIB化疗后：RPLND、观察（IIb）。RPLND后：―N0：观察―N1-2：观察或2程EP/BEP―N3：4程EP或3程BEP（优先）IIC、IIIA：4程EP或3程BEPIIIB：4程BEPIIIC：考虑临床试验（优先）、4程BEP或VIP。IIC-IIIC：化疗后–CR且血清标记物正常：观察或加RPLND（IIb）–PR且血清标记物正常：手术切除，术后为成熟畸胎瘤或坏死可观察；如有残留，推荐加2程化疗（EP、VeIP或TIP）–无效：补救化疗脑转移：化疗+放疗±手术（如可能）补救治疗预后良好型：原发于睾丸、一线化疗取得CR、血清学标记物水平较低和肿瘤负荷小：VeIP或TIP化疗，化疗后–CR：随访–未达CR或PD：考虑高剂量化疗（优先）、临床试验、手术切除（残留病灶孤立且可切除）、最佳支持治疗预后不良型：考虑临床试验（优先）、高剂量化疗、VeIP或TIP化疗内容I期睾丸癌不同治疗方式的选择II期睾丸癌的治疗策略腹膜后残留病灶的处理转移性睾丸癌的治疗进展I期Seminoma三种选择：–观察–放疗20～30Gy–化疗单药CBP三种治疗方式：总生存均达98%以上研究者病例数随访时间（月）复发率（%）VonderMasse2614820.0Thomas2094813.0Horwich1036218.0Warde1725015.7Ramakrishnan724818.0Miki418712.0Allhoff33489.0Germa453411.0合计99617.1I期Seminoma术后复发率15～20%10年复发风险为21%Apooledanalysis：4个中心的638例观察患者；中位随访7年（0.2-17y）；大多数（68.6%）复发在术后2年内复发相关因素：原发瘤4cm及T2以上者JCO,2019,20:4448观察的优缺点优点：–避免放疗引起的毒性–80%的患者无复发，复发后几乎所有患者可达到治愈缺点：–要求患者依从性好及足够的医疗资源–患者的心理素质好–缺乏最佳的监测标准I期Seminoma术后加辅助放疗研究者病例数随访（月）复发率（%）Fossa236543.8Bamberg483553.7Kirikuta86634.7Sultanam35400合计8403.7手术+放疗被看作标准治疗已60余年放疗的优缺点优点：–技术成熟、复发率低（5%）–复发后以铂为基础化疗的治愈率仍可达100%缺点：–80%以上患者单独通过手术可治愈，这些患者不需要放疗–5%患者即使经过放疗仍复发–增加继发性第二癌（RR=2.0）和不育后遗症单药卡铂与放疗疗效相当随机III期临床研究（英国），I期Seminoma(n=1477)RANDOM卡铂（AUC=7,x2）n=573放疗，（PAordog-legfield;n=904）(NS22-2)Leo’sSWOGslides.pptslide2主要终点指标：RFS（2年差异在3%以上）放疗化疗P2y-RFS(%)96.697.7ns3y-RFS(%)95.994.8ns中位随访4年化疗组嗜睡较少、住院日较短Lancet,2019,366:293OliverRT,etal.ASCO2019.Abstract1.CarboplatinRadiotherapy卡铂vs放疗：随访6.5年结果0255075100Relapse-FreeRate(%)YrsFromRandomizationRelapse-FreeRates:CarboplatinvsRadiotherapy0246810Relapse-FreeRateat5YrsRadiotherapy:96.0%Carboplatin:94.7%135795715334543381168551495407219499018387625291952287980069036585Carboplatin化疗的优缺点优点：–有III期研究的证据–比放疗急性毒性小–复发率低（5%）缺点：–80%的患者属于过度治疗–最佳化疗周期（1个或2个）不明确–化疗后复发主要在腹膜后，这就需要影像学密切随访I期Nonseminoma三种选择：–观察–RPLND–化疗三种治疗方式：总生存均达98%以上I期NSGCT观察复发率30%，90％以上复发在2年内studyNo.Relapses%mTTFmonthsRead1992373273Daugaard2019301295Freedman198725932NotreportedColls201924828NotreportedFrancis2000183286Gels2019154274Sharir2019170287Sogani2019105285Pooleddata179328-I期NSGCT复发危险因素JClinOncol,2019;21:4092因素病例数特征人群比例%存在微转移(OR)脉管侵犯（YesvsNo）1364365.2MIB-1染色阳性(Ki67)(70%vs≤70)212554.7胚胎癌成分(50%vs≤50%)1505852.9病理分期高(T2-4vsT1)1066222.71979～2019年23个研究，2587例患者，759例（29%）复发。高危、中危与低危：根据LVI和EC成分高危：LVI+EC，复发率在50%以上中危：LVI或EC，复发率30%～50%低危：无LVI及EC，复发率20%Guideline：T2或有高危因素者给予RPLND，或BEP2程化疗（IIb）RPLND(I期NSGCT)有19%～30%的I期患者分期不足，II期患者单独手术的治愈率达66%～81%。预后良好者的局部复发率2%，预后不良者23%～37%研究者病例数II期比例%I期复发率%II期复发率%Donohue378301234Hermans292231022Nicolai32219NR27Stephenson29728619BEP×2（I期NSGCT）预后不良者，化疗后复发率由RPLND的30%降低至5%以下StudyPatientsRiskfactorsmF-UmonthsNo.ofrelapsesAbratt1994202MRC310Cullen20191143MRC482Pont201974LVI702Ondrus201918LVI360Bohlen201958LVIEC932Chevreau201940LVIEC336Pooleddata324--3.7%注：MRC:血管侵犯、淋巴管侵犯、缺乏卵黄囊成分、存在胚胎癌成分小结（I期生殖细胞瘤）治愈率均在98%以上。Seminoma的观察、放疗、化疗等3种处理方式均为I类证据，取决于当地医疗资源、病人心理状况、对不同毒性的接受。Nonseminoma采用观察、RPLND、化疗等3种方式，取决于T分期和高危因素多少，T1可观察，T2考虑RPLND，有高危因素者2程BEP疗效良好。IIA/IIB期Seminoma放疗价值最重要预后因素是腹膜后淋巴结的大小(EurUrol,2019;45:754)–5cm,5y-RFS91%–≥5cm,5y-RFS44%IIA与IIB期术后放疗的6y-DFS分别为95%和89%，复发后治愈率达100%(JCO,2019;21:1101)IIC期术后放疗的复发率39%(JCO,2019;23:9290)Guideline：IIa/b期的标准治疗为放疗，除非有禁忌症者考虑化疗（IIb），IIc期治疗同III期。IIa/b期NSGCT：化疗/RPLND252例CSIIa/b期NSGCT，136例RPLND，116例化疗+RPLND化疗比例增加，生存改善―1989-1993：化疗22%，RFS84%―2019-2019：化疗68%，RFS98%JClinOncol，2019;25:5597化疗与RPLND（USA）回顾分析1180例睾丸癌：化疗：75%患者化疗后达CR而避免了手术,但25%化疗后有残留需RPLND。RPLND：术后复发率IIa5%，IIb35%。即65%的IIb患者通过单独手术可治愈。标记物升高者往往为双侧转移，手术治愈率仅50%～75%。EurJCancer,2019;31:1599化疗后标记物升高RPLND情况JCO,2019;23:6149小结（II期生殖细胞瘤）Seminoma取决于腹膜后LN大小，5cm以下放疗，超过5cm（N3）需化疗。Nonseminoma取决于血清标记物，正常者可考虑RPLND，根据残留情况决定再化疗；血清标记物高，或LN2cm者可先化疗，后考虑RPLND。腹膜后残留病灶的处理——RPLND化疗后RPLND作用——诊断1982～2019年，23个研究，2674例化疗后标记物正常，RPLND结果：–坏死/纤维化：50%–畸胎瘤：35%–GCT残留：15%UrolClinNAm,2019;34:199化疗后RPLND作用—