第六章烃基化反应Alkylationreaction•有机分子的O、N、S、C等原子上引入烃基以及取代烃基的反应。•参与烃基化反应的化合物主要包括被烃基化物,如(硫)醇类、(硫)酚类、胺类、含活性C原子的烃类等,和烃基化剂,如卤代烃类、硫酸酯类、醇类、醚类等,它们的结构在很大程度上决定了烃基化反应的难易。•烃基化反应主要按单分子(SN1)或双分子(SN2)亲核取代反应、亲电性取代反应及自由基取代反应机理进行,也可以通过加成反应机理实现。•O-烷基化制备醚类化合物,N-烷基化制备胺类化合物,S-烷基化制备硫醚类化合物,C-烷基化可以制备碳链更长的化合物。•在药物及其中间体的合成中,不时能看到烃基化反应。a)血液系统药物西洛他唑(cilostazol)的合成,昀后一步是O-烃基化反应。b)抗心律失常药多利菲特(dofetilide)中间体6-1的制备,也是通过N-烃基化反应完成的。第一节O原子上的烃基化反应•向含氧有机分子中的氧原子上引入烃基的反应,氧原子主要是指醇、酚中羟基氧原子。•羟基是一个酸性基团,在碱性条件下,已形成氧负离子,表现出较强的亲核性。•当烃基化剂与之发生单分子(SN1)或双分子(SN2)亲核取代反应,形成醚类。一、卤代烃为烃基化剂卤代烃作为烃基化剂,能与不同亲核试剂发生取代反应。卤代烃与醇或酚在碱性条件下发生Williamson反应而生成醚,无论是单醚还是混合醚的合成,均可采用这一方法,反应通式如下:1.反应机理Williamson反应是经典的亲核取代反应,可按照SN1和SN2两种反应机理进行,具体依赖于卤代烃的结构。叔卤代烃、苄卤代烃和烯丙卤代烃的亲核取代一般遵循SN1反应机理,伯卤代烃通常遵循SN2反应机理,仲卤代烃的反应相对复杂一些,遵循何种机理,与反应条件密切相关。2.影响反应的主要因素1)羟基化合物结构的影响a)醇羟基氧含有的孤对电子可作为亲核试剂发生相应的亲核取代反应,但反应通常是在碱性条件下完成的。弱酸性的醇在碱性条件下,能可逆地生成相应的烷氧基负离子,通常其显现出比羟基更强的亲核性。b)不同结构的醇,羟基的酸性不同。在同种碱存在下,亲核能力也不同。即使二苯甲醇,在醇钠等碱存在下,也能与氯代烃发生O-烃基化反应。对空间位阻大的醇羟基氧的羟基化,通常在类似条件下是不能完成的,特别是当烃基化剂是甲基以外的其他烃基化剂时,这种现象更加突出。c)与醇羟基相比,酚羟基具有更强的酸性。通常在氢氧化钠、醇钠或碳酸盐存在下,即可形成芳氧负离子,从而表现出亲核性,与烃基化试剂发生SN2反应。抗肿瘤药物吉非替尼(gefitinib)中间体6-2的制备方法之一,就是通过酚羟基上的Williamson反应实现的。吉非替尼d)醇羟基与酚羟基相比,前者的酸性比后者弱,亲核性却比后者强。羟基的亲核性与之对应的氧负离子的碱性并非完全一致。典型的例子是甲醇钾(或乙醇钾)与叔丁醇钾,前者既是强碱也是强亲核试剂;而后者是更强的碱,但几乎不具有亲核性。2)烃基化剂卤代烃结构的影响a)卤代烃作为亲电试剂,其活性与结构及卤原子有密切关系。通常,卤代烃中烃基相同、卤素不同时,活性顺序为R-FR-ClR-BrR-I;卤原子相同、烷基不同时,活性顺序为ArCH2-XR3C-XR2CH-XRCH2-XCH3-XAr-X。这些规律仅有相对意义,事实上的反应行为通常很复杂。b)对反应结果的预测,既要考虑到卤代烃的结构,同时也必须考虑在碱性条件羟基氧的亲核性及其碱性。表6-1卤代烃与烃氧负离子的亲核取代和消去反应规律卤代烃羟基氧负离子的特性弱碱、强亲核强碱、强亲核强碱、弱亲核Me或BnSN2SN2SN2或N.R.1°SN2SN2E22°SN2SN2E2E23°E2E2E2c)需要指出的是,卤代芳香烃如氯苯或溴苯等由于卤原子的未成键p电子与苯环大π键发生p-π共轭,致使其活性非常低,亲核取代反应异常困难。即使在剧烈的条件(高温、催化剂催化)下发生反应,既不遵循SN1机理,也不遵循SN2机理。消化系统用药雷贝拉唑钠(rabeprazolesodium)的合成中,昀后一步反应便是在碱性条件下醇与4-氯吡啶衍生物之间的亲核取代。3)碱和溶剂的影响羟基的O-烃基化反应,通常是在碱性条件下完成的。常见的碱包括活泼金属、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等。使用的溶剂通常为非极性溶剂如苯、甲苯、二甲苯等,也可以使用DMSO,DMF,HMPTA(HMPA)等极性非质子溶剂。不使用质子性溶剂,因为醇氧负离子容易被溶剂化而亲核性减弱。3.应用实例在药物及其中间体的合成中,Williamson反应应用十分频繁。NOOOHNaHTHFNOOOOOOC2H56-3H3COOHNH3CONH2OOCH3PhSO3H.Cl苯磺酸氨氯地平ClOC2H5OO+HOHOOCH3OH3COClK2CO3/KICH3CNOOOH3COH3COCH3O6-4OOOH3COH3CNNHNCCH.HCl盐酸埃罗替尼1)用于治疗高血压和心绞痛的药物苯磺酸氨氯地平的中间体6-3,可在氢化钠的THF中由N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺与4-氯乙酰乙酸乙酯为原料合成而得。2)盐酸埃罗替尼是用于治疗胰腺癌和转移性非小细胞肺癌的药物,其合成中间体6-4能通过酚羟基氧上的烃基化反应来制备。1.酯可作为烃基化剂实现羟基氧原子上的烃基化反应。通常使用的酯是磺酸酯,偶尔也用羧酸酯,且大多数磺酸酯类烃基化剂的活性比卤代烃高,反应条件比卤代烃更温和。2.酯类作为烃基化试剂发生烃基化反应的机理与卤代烃相似,大多数遵循SN1或SN2亲核取代反应机理。3.硫酸二甲酯和硫酸二乙酯是常用的两种硫酸酯类烃基化剂,分别用于甲基化和乙基化反应。但是硫酸二甲酯的毒性很大,碳酸二甲酯是其较好的替代甲基化剂。二、酯类为烃基化剂4.芳磺酸酯是应用十分广泛的一类用作烃基化剂的酯,其中对甲苯磺酸酯和苯磺酸酯是昀常见的。磺酸负离子为优良的离去基团,因此芳磺酸酯作为烃基化剂的反应活性很好,在药物合成中需要引入分子量较大的烃基时显示出其优势。用于治疗慢性乙肝炎的药物阿德福韦酯中间体6-6的合成中,一条优势的合成路线便是用芳磺酸酯做为烃基化剂在醇氧原子发生烃基化反应来完成。用于治疗痤疮和银屑病的药物阿达帕林中间体6-5的合成,是由硫酸二甲酯与酚在碳酸钾存在下发生甲基化反应完成的。5.草酸二烷酯、原甲酸酯等也可作为烃基化剂实现烃基氧上的烃基化反应。神经系统用药奥卡西平中间体6-7的合成,是利用原甲酸酯烃基化剂完成的。1.环氧乙烷以及其同系物在酸性或碱性条件下易与醇、酚发生开环反应,生成醚类产物。反应产物强烈地依赖于酸碱条件,尤其是不对称的环氧烷的反应。三、环氧乙烷类为烃基化剂3.碱性条件下,环氧烷的开环反应更接近于SN2机理。被烃化物醇或酚在碱中首先转化为醇氧或酚氧负离子(R’O-),然后作为亲核试剂进攻环氧烷中位阻小的碳,在实现氧原子上烃基化构建出C-Oσ键的同时,环被打开完成反应。2.酸性条件下,环氧烷的开环反应更接近于SN1机理。首先是环氧结构的质子化,形成的质子化环氧醚课按照a、b两种不同的方式发生醚键的断裂,形成碳正离子,这是反应速率的定步骤,碳正离子的稳定性决定开环的方向。碳正离子越稳定,反应的优势越明显。4.环氧乙烷类烃基化剂在烃基化反应中活性高,反应条件温和,且反应速率快,在药物合成中应用广泛。眼科用药曲伏前列素中间体6-8的合成,通过选择环氧氯丙烷为烃基化剂,完成酚羟基氧原子上烃基化反应。N原子上的烃基化反应,是指向氨或胺的氮原子上引入烃基的反应。这是制备各种脂肪族和芳香族伯、仲、叔胺的主要方法。此类反应也属于亲核取代反应。由于氨和胺氮原子的亲核能力比羟基氧强,因此其烃基化反应相对容易发生。第二节N原子上的烃基化反应•卤代烃与氨或胺发生N-烃基化反应时,通常难以控制生成伯、仲、叔胺还是季铵盐,从而限制了其在药物及其中间体的合成中的应用。•反应过程释放出的卤化氢能与体系中的氨或胺形成盐,阻碍其进一步烃基化。所以在以卤代烃为烃基化剂进行N-烃基化反应时,需要加入碱类物质。一、卤代烃为烃基化剂的反应•鉴于胺或氨与卤代烃的直接烃基化反应产物的难控性,因此在药物合成中的应用受到了极大的限制。选择性地实现N原子上的烷基化在药物合成中具有重要的应用价值,常见的方法包括下述几种。1.Delépline反应:利用卤代烃为原料,通过N-烃基化反应制备伯胺的一种重要方法。首先,六亚甲基四胺与卤代烃反应形成季铵盐,然后利用六亚甲基四胺易水解的性质,在醇中进行酸性水解即可得到伯醇。由于环六亚甲基四胺中的氮原子均为叔胺氮,能保证不发生多烃基化反应。Delépline反应具有反应选择性高、原料便宜、操作简便等优点,但由于六亚甲基四胺上氮原子的亲核性较弱,只能与具有较高反应活性的卤代烃(如苄基卤、烯丙基卤等)反应形成季铵盐,因此也限制了其应用范围。盐酸奥兰西丁是双胍类外用杀菌消毒剂,其合成中间体6-9的制备可采用Delépline反应来完成。2.Gabriel反应:是N-烃基化反应制备伯胺的另一种重要方法。反应以邻苯二甲酰亚胺和烃基化剂为原料,在碱性条件下生成N-烃基邻苯二甲酰亚胺,再水(肼)解形成伯胺。式中R为烷基、烯丙基、苄基等,X为卤素(Cl,Br,I),OTf,OMs等。反应机理:在利用Gabriel反应合成伯胺时,烃基化剂的结构、反应溶剂以及碱都会影响反应。通常,伯烷基卤和仲烷基卤反应活性好,特别是烯丙基卤、苄基卤、丙炔基卤等。与氧原子上的烃基化类似,在大多数情况下芳基卤是不发生亲核取代的,除非芳环上含有吸电子基。以卤代烃为烃基化剂时,反应顺序为RIRBrRCl。反应在无溶剂条件下或在非质子极性溶剂中进行。DMF是相对昀好的溶剂,DMSO,HMPA,卤苯,乙腈等也是常用的反应溶剂。一般产物肼解比水解更理想。抗肿瘤药5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成可以通过Gabriel反应来完成。OOOBrNHOOK2CO3/DMFNOOOOOHClH2OH2NOOHOHCl5-氨基酮戊酸盐酸盐3.Ullmann反应:N-烃基化反应制备芳香仲、叔胺的一种方法。由于卤代芳烃活性低,且受立体位阻的影响,很难与芳香胺中的氮原子发生N-烃基化反应。而当向反应中加入铜粉或铜盐(如碘化亚铜、硫酸铜、氧化铜等)作催化剂,且与无水碳酸钾共热时,则可以顺利地发生N-烃基化反应,得到二苯胺化合物及其同系物,此反应称为Ullmann反应。当卤代芳基环上有吸电子基存在时,能够促进此类反应的进行。改良的Ullmann反应:R1,R2,R3,R4可以为H、CN、NO2、COOR、I、Br、Cl等;X可以为I、Br、Cl、SCN等;Y可以为NH2、NHR、NHCOR等;溶剂可以为DMF、吡啶、DMSO、喹啉、硝基苯、乙二醇等;碱可以为碳酸钾、三乙胺、吡啶等。治疗慢性类风湿性关节炎神经系统用药1.酯类、特别是磺酸酯也可以作为N-烃基化剂,但要比O-烷基化反应的机理复杂。下式中R1,R2为脂肪烃基、芳香烃基等;X为MsO、TsO、SO4等酯基;Y为NH2、NHR、NHCOR等。二、酯类为烃基化剂2.氨或脂肪(芳香)胺氮上所发生的反应,其推动力大多是孤对电子的亲核性。以硫酸酯、磺酸酯基为烃基化剂在胺氮上的烃化反应是一样的。硫酸阴离子和磺酸阴离子是比卤离子更优良的离去基,因此,它们是一类活性更高的烃基化剂。原甲酸乙酯在酸作用下,可以芳伯胺反应,合成N-乙基芳胺(P120)。调节内分泌功能的药物内脏系统用药抗病毒药物1.环氧乙烷类烃基化剂在完成N-烃基化反应时,与三元环氧化合物的碱性开环反应规律几乎一样,在环氧结构开环转化为醇的同时,N-烃基化也一并完成。这一反应不仅能够完成官能团的转化,同时也可引入新的官能团。反应的难易程度主要取决于被烃基化物中氮原子的亲核能力:亲核能力越强,N-烃基化反应越容易进行。三、三元环氧烷类为烃基化剂R1、R2为H、脂肪烃基、芳香烃基等;X为NH2、NHR、NHCOR等。2.对称的三元环氧烷烃基化剂给出产物比较单一,不对称环氧烷在氨或胺反应时,大部分情况下氨或胺的氮原子能选