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不得用作商业用途！Chank@2006无菌工艺的无菌工艺的cGMPcGMP工业指南工业指南FDA2004年9月不得用作商业用途！Chank@2006内容内容•简介•背景•适用范围•设施和建筑要求•人员培训，资历和监控•组分和容器/密封件•内毒素控制•时间限制•无菌工艺的验证•试验室控制•无菌测试•批记录审核•附录1•附录2•附录3•参考文献不得用作商业用途！Chank@2006简介简介•本指南替代了1987年的无菌工艺工业指南•本指南是针对生产无菌产品和生物制剂产品无菌工艺的GMP指南•本指南应结合“人用药/兽药新药申请-无菌工艺验证文件递交指南”1一起指导工业界的无菌工艺生产•本指南不具有任何的法律约束力不得用作商业用途！Chank@2006内容内容•简介•背景•适用范围•设施和建筑要求•人员培训，资历和监控•组分和容器/密封件•内毒素控制•时间限制•无菌工艺的验证•试验室控制•无菌测试•批记录审核•附录1•附录2•附录3•参考文献不得用作商业用途！Chank@2006背景背景•药政框架本指南从属于药品生产质量管理规范（21CFRparts210和211)2对于生物制剂产品（从属于21CFRparts600-680监管)，本指南对于其无菌工艺也做了增补的要求不得用作商业用途！Chank@2006背景背景•技术框架•无菌工艺和终端灭菌工艺有本质的不同终端灭菌工艺的产品在高质量的环境条件下进行灌装和封口，但是这样的产品，环境，容器和封闭系统并非完全无菌，产品在昀后需要经过灭菌过程（例如加热或辐射照射）的处理无菌工艺中，药品、容器、密封件都首先分别使用无菌方法处理，然后在严格控制的环境下操作成昀后的制剂产品3，昀后制剂成品并不再进行灭菌操作。不得用作商业用途！Chank@2006背景背景•技术框架•无菌工艺涵盖更加多的工艺变量，各个组成部分的灭菌方法不尽相同;引入偏差的环节比较多，且任何的人为操作过程都是潜在的污染源•终端灭菌工艺相对比较简单4玻璃容器-干热处理;胶塞-湿热处理;液体药物-无菌过滤不得用作商业用途！Chank@2006内容内容•简介•背景•适用范围•设施和建筑要求•人员培训，资历和监控•组分和容器/密封件•内毒素控制•时间限制•无菌工艺的验证•试验室控制•无菌测试•批记录审核•附录1•附录2•附录3•参考文献不得用作商业用途！Chank@2006适用范围适用范围•本指南没有涵盖终端灭菌工艺•只有不适用于终端灭菌处理的产品才考虑使用无菌工艺过程。对于特殊的剂型（例如双室注射器），制造商必须结合多种方法来确保无菌效果•本指南并没有涵盖无菌工艺的所有环节，主要是针对无菌制剂产品，对于上游的无菌原料药的指导信息非常有限不得用作商业用途！Chank@2006适用范围适用范围•本指南主要是更新了1987年的指南文件，涉及的主要是：•人员资历•精烘包设计•工艺设计•质量控制•环境监控•生产批记录的审核•无菌工艺使用的无菌隔离箱不得用作商业用途！Chank@2006QuizQuiz--单选题单选题第1题以下关于FDA无菌工艺GMP指南说法正确的是：A.昀新版本是1987年版本B.涵盖了无菌工艺的所有环节C.是FDA对于无菌工艺现场检查的唯一指南，具有法律强制性D.适用于一般制剂产品和生物制剂产品E.涵盖了对无菌工艺和终端灭菌工艺的要求第2题终端灭菌工艺和无菌工艺的区别不涵盖：A.终端灭菌工艺比无菌工艺更容易控制，是优先考虑使用的工艺方法B.终端灭菌工艺对于整个生产环境的要求比无菌工艺的要求高C.无菌工艺的潜在污染环节比终端灭菌工艺多，处理方法也复杂得多D.在无菌工艺中，可以使用根据药物组分特性使用无菌过滤处理，但是在终端灭菌工艺中很少有这样的操作E.由于无菌工艺不存在终端灭菌操作环节，所以对于生产环境的监控要求比终端灭菌工艺要求高不得用作商业用途！Chank@2006内容内容•简介•背景•适用范围•设施和建筑要求•人员培训，资历和监控•组分和容器／密封件•内毒素控制•时间限制•无菌工艺的验证•试验室控制•无菌测试•批记录审核•附录1•附录2•附录3•参考文献不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求21CFR211相关条款–211.42(b)–211.42(c)–211.46(b)–211.46(c)–211.63–211.65(a)–211.67(a)–211.113(b)不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求•洁净区域级别•关键区域-百级控制（ISO5）•支持区域的控制•洁净区域的隔离•空气过滤器的要求–过滤膜（压缩空气）–高效过滤器•洁净区的整体设计要求不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求•洁净区域需要有微生物和颗粒度的监控•对于新建的洁净区必须进行静态的确认后才可以认为是验收合格•洁净区域的级别归类应该参考的是动态条件5下获得的数据•必须有日常的动态数据监控来确认洁净区域始终符合其级别的要求不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求空气的洁净级别a501003,520,0008100,000510352,000710,0003735,200610001e1e3,5205100沉降菌指标c,d(90mm直径培养皿,cfu/4小时)悬浮菌指标c(cfu/立方米)颗粒度指标6(≥0.5μm/立方米)ISO定义洁净级别b洁净级别a.根据动态条件下，采集操作/物料附近的数据来归类b.根据ISO14644-1的要求定义，相当于百级和欧洲的A级c.推荐的环境监控微生物行动限指标，可以根据操作或分析方法的特性选择并建立替代的微生物行动限d.沉降菌测试是可以选择的e.百级环境下的取样一般要求没有微生物污染不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求关键区域-百级控制–关键区域的定义：无菌药物、容器和密封件等所暴露的环境区域，必须设计为可以维持产品的无菌状态–这些区域的操作活动包括：灌装和封口操作之前和过程中的无菌物料的操作（例如无菌连接，无菌组分的添加）。–必须严格监控颗粒度（大于0.5μm）不超过3520/立方米，符合百级要求，必须是动态取样，距离不超过操作的1英尺，且在空气流范围内不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求关键区域-百级控制–颗粒计数器放置方向必须合理以获得有效样品–每班生产都必须进行颗粒度监控。–建议使用远程技术系统来实时监控颗粒度，这样的系统可以收集更多更有意义的数据，同时也比便携式计数器稳定。更多信息可以参考X.E章节。不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求关键区域-百级控制–有些操作由于其特性原因会产生大量的颗粒（例如粉碎），这并不会产生潜在的颗粒污染风险。在这样的情况下，可以灵活的调整取样的距离（不一定是一英尺），已获得实际的外源性颗粒污染的真实水平。可以采用动态条件下，操作前的颗粒度水平做为基线来进行判断是否有外源性颗粒的污染。–采用并维持单向适合流速的高效空气7来清除关键区域的颗粒。每个工艺中采用的流速参数必须进行合理的解释，足以维持单向流动要求，且足以保证关键区域在动态操作过程中空气质量符合要求(Ref.3).8不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求关键区域-百级控制–必须合理设计来控制和防止关键区域中紊流和静止空气产生–一但相关参数被确立下来，空气流动模式的评估就非常关键了，因为紊流和乱流为空气污染提供了渠道和机会（例如被邻近的低级洁净区域的空气污染）。可以对关键区域进行空气模式分析来证明动态条件下，空气流是否是单向，是否足以有效的从产品操作环境中清扫颗粒。–这样的研究必须有完整的记录，必须有书面的结论，涵盖对于无菌操作和设备设计的影响评估。录像或是其他形式的记录可以用来支持对于空气流动的确认，支接下来的设备构造的评估。–必须强调的是即便是非常成功确认的系统一样会被不良的运作、维护或是操作人员所破坏。不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求关键区域-百级控制–关键区域的空气监控结果一般要求没有微生物污染。对于该区域发生的任何的微生物污染都必须高度重视进行认真的调查。不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求支持区域的控制–对于支持区域的洁净界别可以根据其用途有不同的级别。–支持区域的定义：用于制备、储存或是转移非无菌组分、配方产品、中控物质、设备、容器/密封件的区域。–支持区域的环境必须合理的设计，尽可能的降低昀终产品中的颗粒度污染,控制物料和组分中的微生物含量（生物载量）不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求支持区域的控制–支持区域进行的活动决定了其要求的洁净级别。–FDA推荐直接临近无菌工艺生产线的区域动态条件下至少达到万级（ISO7)要求。制造商可以采用千级（ISO6)或是维持整个无菌灌装间在百级（ISO5)–对于其他的非关键区域（例如设备清洗）可以控制在十万级（ISO８）不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求洁净区域的隔离–预防污染的一个关键环节在于不同操作区域的有效隔离–为了维持空气质量，确保空气流按照合适的方式从高级别区域流向相邻低级别区域非常重要。高级别区域相对地级别区域维持巨大的正压非常关键。例如，至少10-15Pa9的正压适用于相邻的不同级别的房间.当房门打开的时候，外向流动的空气流必须足够防止气流内流产生的污染，房门可以多少时间处于半开状态非常关键，必须严格控制(Ref.4).不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求洁净区域的隔离–在一些情况下，无菌工艺操作间和邻近房间的洁净级别一致。维持其相对正压对于有效的隔离不同功能间非常重要。–对于临近无菌工艺操作间的任何没有洁净级别要求的房间，必须始终维持相对正压（例如大于等于12.5Pa)来防止污染.–如果压差低于设定的昀低限制，无菌工艺操作间环境质量的修复和再次确认就非常重要了。不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求洁净区域的隔离–药政部门推荐每班连续或经常性监控精烘包内不同房间的压差。任何的报警都必须有记录，任何的偏差都必须调查10。–精烘包的另一个重要设计参数就是换气次数。对于十万级（ISO8）的支持区域，每小时20次的换气次数被认为是可以接受的。对于万级和百级区域，换气次数要求更高。–一个合适的设施监控系统可以快速检查到非常规且有害的环境变化。一个有效的系统应该是在达到行动限之前，非常方便的修复操作环境到以建立的，合格的水平。例如，压差监控可以迅速监测到低压差的发生（例如，及时报警）来排除无级别空气进入洁净区域的可能性。不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求空气过滤器的要求-无菌薄膜过滤器–压缩气体必须足够纯（例如无油），其过滤后的质量必须等于或优于环境的微生物和颗粒度指标.精烘包一般使用的压缩气体有空气，氮气和二氧化碳，一般用于净化和覆盖。–一般采用过滤器来过滤压缩气体达到高质量的要求。这些过滤器都是包含在相关组件和设备中用于产生无菌压缩气体,例如灭菌釜，冻干机和无菌物料储罐。无菌储罐和任何储存的液体都必须维持在正压下，或采用合适的密封系统来防止微生物的污染。必须有保险装置来防止压力变化造成的非无菌空气或液体的回流污染。不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求空气过滤器的要求-无菌薄膜过滤器–气体过滤器（包括排气过滤器）必须干燥。冷凝水会造成使用过程中过滤器堵塞和微生物生长。使用疏水型过滤器，采用合适的方式加热过滤器都可以防止引起问题的水分残留。–FDA推荐对于这些过滤器安装时必须进行完整性测试并且周期性确认（例如，每次使用后）。在可能破坏过滤器的操作后也建议进行完整性确认。完整性测试如果失败就必须调查。过滤器必须周期性更换。不得用作商业用途！Chank@2006设施和建筑要求设施和建筑要求空气过滤