3.2.S.4 原料药的质量控制(修改版)

他达拉非药学研究资料（CTD）目录3.2.S原料药...............................................................................................13.2.S.4原料药的质量控制.......................................................................13.2.S.4.1质量标准........................................................................................................13.2.S.4.2分析方法......................................................................................................103.2.S4.3分析方法的验证..........................................................................................263.2.S.4.4批检验报告................................................................................................1213.2.S.4.5质量标准制定依据....................................................................................125他达拉非药学研究资料（CTD）3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准第1页3.2.S原料药3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准表3.2.S.4.1-1原料药质量标准检查项目方法放行标准限度货架期标准限度性状外观性状2010版《中国药典》二部凡例十五（1）白色至类白色粉末白色至类白色粉末臭2010版《中国药典》二部凡例十五（1）无臭无臭味2010版《中国药典》二部凡例十五（1）无味无味引湿性2010版《中国药典》二部附录ⅪⅩJ略有引湿性略有引湿性溶解度2010版《中国药典》二部凡例十五（2）在N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中中易溶，略溶于四氢呋喃和2-甲氧基乙醇，微溶于乙腈和甲醇，极微溶于乙醇和异丙醇，不溶于正己烷、正庚烷和水。在N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中中易溶，略溶于四氢呋喃和2-甲氧基乙醇，微溶于乙腈和甲醇，极微溶于乙醇和异丙醇，不溶于正己烷、正庚烷和水。比旋度2010版《中国药典》二部附录ⅥE+78°~+84°+78°~+84°鉴别紫外-可见分光光度法2010版《中国药典》二部附录ⅣA在221nm、284nm和291nm波长处有最大紫外吸收。在221nm、284nm和291nm波长处有最大紫外吸收。高效液相色谱法（HPLC）2010版《中国药典》二部附录ⅤD在含量测定项下，供试品溶液中主峰的保留时间应与对照品溶液中主峰的保留时间一致。在含量测定项下，供试品溶液中主峰的保留时间应与对照品溶液中主峰的保留时间一致。红外分光光度法2010版《中国药典》二部附录ⅣC本品的红外吸收图谱应与对照品图谱一致。本品的红外吸收图谱应与对照品图谱一致。他达拉非药学研究资料（CTD）3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准第2页检查有关物质2010版《中国药典》二部附录ⅤDD色氨酸甲酯盐酸盐≤0.10%氧化杂质2≤0.10%中间体1≤0.10%中间体2≤0.10%双取代杂质≤0.10%其他单个杂质≤0.10%总杂质≤0.30%D色氨酸甲酯盐酸盐≤0.10%氧化杂质2≤0.10%中间体1≤0.10%中间体2≤0.10%双取代杂质≤0.10%其他单个杂质≤0.10%总杂质≤0.30%对映异构体和非对映异构体2010版《中国药典》二部附录ⅤD6R,12aS-非对映体≤0.10%6S,12aS-对映体≤0.10%6S,12aR-非对映体≤0.10%总杂质≤0.30%6R,12aS-非对映体≤0.10%6S,12aS-对映体≤0.10%6S,12aR-非对映体≤0.10%总杂质≤0.30%残留溶剂2010版《中国药典》二部附录ⅧP甲醇≤0.3%乙醇≤0.5%乙腈≤0.041%甲醇≤0.3%乙醇≤0.5%乙腈≤0.041%他达拉非药学研究资料（CTD）3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准第3页二氯甲烷≤0.06%2-甲氧基乙醇≤0.005%正庚烷≤0.5%正丁醇≤0.5%N,N-二甲基甲酰胺≤0.088%二氯甲烷≤0.06%2-甲氧基乙醇≤0.005%正庚烷≤0.5%正丁醇≤0.5%N,N-二甲基甲酰胺≤0.088%干燥失重2010版《中国药典》二部附录ⅧL≤0.5%≤0.5%炽灼残渣2010版《中国药典》二部附录ⅧN≤0.1%≤0.1%重金属检查2010版《中国药典》二部附录ⅧH≤20ppm≤20ppm含量高效液相色谱法2010版《中国药典》二部附录ⅤD98.0%~102.0%（按无水物计）98.0%~102.0%（按无水物计）他达拉非药学研究资料（CTD）3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准第4页临床研究用药品质量标准草案他达拉非TadalafeiTadalafilNHNNOOOCH3OHC22H19N3O4389.40本品为(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-[3,4-(亚甲基二氧)苯基]吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。按干燥品计算，含C22H19N3O4应为98.0%~102.0%。【性状】本品为白色至类白色粉末；无臭无味。在N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中易溶，略溶于四氢呋喃和乙二醇单甲醚，微溶于甲醇和乙腈，极微溶解于乙醇和异丙醇，在正己烷、正庚烷和水中不溶。比旋度取本品，精密称定，加二甲亚砜溶解并定容稀释制成每1mL中约含10mg的溶液，依法测定（附录ⅥE），比旋度为+78°~+84°。【鉴别】（1）取本品，加0.1%三氟乙酸水溶液-乙腈（1:1）制成每1ml中约含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(附录ⅣA)测定，在221nm、284nm和291nm的波长处有最大吸收。（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。（3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。【检查】有关物质取本品，精密称定，用0.1%三氟乙酸水溶液:乙腈=1:1（v:v）溶解并定容稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；取他达拉非对照品，精密称定，用0.1%三氟乙酸水溶液:乙腈=1:1（v:v）配制成每1ml中约含0.4μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD），以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0.1%三氟乙酸水溶液，流动相B为乙腈，按下表进行线性梯度洗脱；柱温为40℃；检测波长为285nm。取6R,12aS-非对映体，精密称定，用0.1%三氟乙酸水溶液:乙腈=1:1（v:v）溶解并他达拉非药学研究资料（CTD）3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准第5页定容稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，作为6R,12aS-非对映体储备液；取本品约10mg，精密称定，置于25mL量瓶中，精密加入6R,12aS-非对映体储备液1ml，用0.1%三氟乙酸水溶液:乙腈=1:1（v:v）溶解稀释定容至刻度，摇匀，即得系统适用性试验溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，6R,12aS-非对映体峰和他达拉非峰的分离度应符合要求，6R,12aS-非对映体与他达拉非的相对保留时间应约为1.03。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的2%；精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按加校正因子主成分对照法计算，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1倍（0.1%），剔除在相对保留时间约为1.03处杂质峰后，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3%），供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.5倍（0.05%）的峰可忽略不计。时间（分钟）流动相A（%）流动相B（%）08515385153059533595358515458515有关物质相对保留时间表及校正因子化合物相对保留时间校正因子D-色氨酸甲酯盐酸盐0.581.58氧化杂质20.812.76中间体10.851.16他达拉非1.001.00中间体21.241.13双取代杂质1.281.18对映体和非对映体取本品适量，加正己烷-异丙醇-乙腈（40:40:20）溶解并稀释制成每1mL中含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；另取他达拉非对照品适量，加正己烷-异丙醇-乙腈（40:40:20）溶解并稀释制成每1mL中含0.5μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD），以直链淀粉-三（3,5-二甲苯基氨基甲酸酯）涂敷硅胶为固定性他达拉非药学研究资料（CTD）3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准第6页（CHIRALPAKAD-H色谱柱，4.6×250mm，5μm，DAICELCORPORATION）；以正己烷-异丙醇（50:50）为流动相；流速每分钟0.75mL；检测波长222nm；柱温25℃。取等量的他达拉非对照品和6R,12aS-非对映体各适量，置于同一量瓶中，加正己烷-异丙醇-乙腈（40:40:20）溶解并稀释制成每1mL中各含10μg的溶液，作为系统适用性试验溶液。取系统适用性试验溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，6R,12aS-非对映体峰和他达拉非峰的分离度应符合要求，6R,12aS-非对映体与他达拉非的相对保留时间应约为0.79。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的2%；精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有下表中的对映体和非对映体杂质峰，按主成分对照法计算，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1倍（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3%），供试品溶液色谱图中其它杂质峰忽略不计。对映体和非对映体相对保留时间化合物相对保留时间6R,12aS-非对映体0.79他达拉非1.006S,12aS-对映体1.506S,12aR-非对映体2.16残留溶剂照残留溶剂测定法(中国药典2010版二部附录ⅧP)测定，应符合各溶剂限度要求。精密称取甲醇、无水乙醇、乙腈、二氯甲烷、2-甲氧基乙醇、正庚烷、正丁醇和N,N-二甲基甲酰胺适量，加二甲亚砜定量稀释制成每1ml中约含甲醇600μg、无水乙醇1000μg、乙腈82μg、二氯甲烷120μg、2-甲氧基乙醇10μg、正庚烷1000μg、正丁醇1000μg、N,N-二甲基甲酰胺176μg的溶液，作为对照品贮备液。精密量取对照品贮备液5.0ml置10ml量瓶中，用二甲亚砜稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；另取本品约0.5g，精密称定，置5ml量瓶中，加二甲亚砜稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照残留溶剂测定法(中国药典2010版二部附录ⅧP)测定，以6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷共聚物为固定液(或极性相近)，起始柱温为35℃，维持13.5分钟后，以每分钟25℃的升温速率升温至220℃，维持5分钟，检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为250℃，进样口温度为200℃。取对照品溶液1μl，注入气相色谱仪，记录色谱图，各色谱峰之间的分离度均应不小于1.5。精密量取供试品溶液和对照品溶液各1