抗血小板治疗的进展与思考

ACS抗血小板治疗的进展与思考复旦大学附属华山医院心内科施海明2011-2012年权威机构陆续更新ACS指南2011-2012ACS指南更新ACCF/AHAESC中国2011年8月UA/NSTEMI指南2011年2月UA/NSTEMI指南PCI指南CABG指南2012年UA/NSTEMI指南PCI指南提要ACS抗血小板治疗的重要性为什么指南如此密集修改？氯吡格雷真的将被新型P2Y12拮抗剂替代吗？ACS应该常规应用600mg负荷剂量吗？血小板功能检测能够指导临床吗？2011ESCNSTE-ACS指南：重申抗血小板治疗的重要性抗血小板药物阿司匹林噻吩吡啶类衍生物GPIIb/IIIa阻滞剂急性冠脉综合征(ACS)急性冠脉综合征(ACS)是指冠脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全性血栓形成为病理基础的临床综合征。ACS作为一个连续的疾病谱，包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和猝死。易损斑块血栓形成内膜增厚动脉粥样硬化形成正常动脉内皮功能不全PathophysiologyofAcuteCoronarySyndromesPlaqueRupturePlateletAggregationOcclusiveThrombusMICK-MB&=MITroponinMicrovascularObstructionSimoonsML,etal.Lancet1999;353:II-26.阿司匹林降低稳定型心绞痛患者心脑血管事件的发生Juul-MöllerS,etal.,fortheSAPATGroup.Lancet1992;340:1421–5262225393401020304050严重的血管性事件发病率的降低（%）ASA=75毫克N=2,035抗血小板治疗药物的演变氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险第一个噻吩吡啶类1991年FDA批准严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜1998年FDA批准疗效、安全性被广泛证实*普拉格雷*替卡雷洛PCI时机不断前移，需尽早尽快实现血小板抑制时光匆匆，脚步匆匆——PCI实施时机前移GUSTOIVFRISCIIRITA3TACTICSISAR30d7d72h4~48h2.5h高危病人早期(48h)CABG/PCI病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险：一个不安全期(aperiodoftroubledwater)。术前采用LMWH作抗凝治疗NSTE-ACS病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁NSTE-ACS极高危病人即刻(2.5h)行PCI治疗ISAR-COOL证明，即刻介入(2.5h)优于延迟介入(86h)其主要终点*分别为5.9%和11.6%(p=0.04)；*主要终点：30天大面积非致死性MI或全因死亡的复合终点JAMA.2003;290(12):1593-9替格瑞洛vs.氯吡格雷：快速起效ONSET/OFFSET研究使用aspirin的稳定CAD患者替：180mg起始+90mgbidvs氯：600mg起始+75mgqdIPA初剂后2小时(负荷量)(20mol/LADP,finalextent):替格瑞洛vs.氯吡格雷：88%vs38%,p0.0001AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分类噻吩并吡啶噻吩并吡啶环戊基三唑嘧啶可逆性不可逆不可逆可逆激活前体药物，受代谢限制前体药物，不受代谢限制活性药物起效时间2-4h30min30min持续时间3-10天5-10天3-4天大手术前停药5天7天5天P2Y12受体抑制剂之比较1、nengljmed361,11;nejm.orgseptember10,20092、2011欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读.中国医学前沿杂志.2011，第3卷第5期:97-99替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷1、2、2011ESCNSTE-ACS指南EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust26,201107版指南之后新的大型抗血小板治疗研究发表2007年11月NEJM发表：普拉格雷较氯吡格雷相比，显著降低缺血性事件率，但引发各种出血风险，包括大出血、致死性出血和颅内出血风险的升高，既往卒中/TIA史、体重60kg、年龄75岁者无获益2009年8月NEJM发表：替格瑞洛较氯吡格雷相比，显著降低缺血性事件率，总体大出血风险相当，但非CABG相关性出血风险明显升高，呼吸困难、室性心律失常和血肌酐、尿酸升高明显2010年8月NEJM和Lancet发表：2x2析因试验证明氯吡格雷加倍剂量与标准剂量组相比，显著降低PCI患者缺血性事件率、支架血栓形成率，不升高TIMI大出血、颅内出血和致死性出血风险，且加倍剂量氯吡格雷获益不受ASA剂量高低的交互影响1.WiviottSDetalNEJM357:2001-2007.2.WallentinLetal.NENGLJMED2009;361:1045-1057.3.MehtaSRetal.NEnglJMed2010;363:930-42.MehtaSRetal.4.MehtaSRetal.Lancet2010;376:1233-1243.TRITON-TIMI38研究设计主要终点:CV死亡,MI,卒中次要终点：CV死亡,MI,卒中,因缺血事件再入院，支架内血栓形成(ARC定义)安全性终点:TIMI主要出血,危及生命的主要出血、ACS(orUA/NSTEMI)&计划行PCI的患者双盲氯吡咯雷300mgLD/75mgMD普拉格雷60mgLD/10mgMD中位治疗时间-12月N=13,608ASAWiviottSDetal.NEJM2007;357:2001-2015普拉格雷vs氯吡格雷：RRR27%，死亡无减少，CABG相关出血增加4倍普拉格雷对既往卒中患者无获益，未给高龄、低体重患者带来显著净获益普拉格雷显著降低主要终点的事件率，但是对有脑血管疾病的患者，普拉格雷显著有害（HR=1.54,p=0.04).对年龄75岁、体重60kg的患者，普拉格雷l治疗没有带来净获益。危险比WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更优氯吡格雷更优合计≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁否是0.512有卒中/TIA病史年龄体重危险(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36＜75岁≥75岁＜60kg＜75岁≥75岁≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁合计≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点真实世界观察性研究:老年、低体重或既往卒中/TIA史的ACS患者数量几乎是TRITON研究人群的2倍1.AntmanEM.OralpresentationatAHA2007.Availableat:(1999–2007).Dataonfile.TRITON-TIMI38研究与所有抗栓治疗临床试验一样，都将出血风险较高的患者排除在外，因此在真实世界，如在有多种伴随疾病的高龄患者中，发生严重出血，甚至致命性出血的风险要远远大于TRITON-TIMI38研究中的出血风险。4%16%80%年龄≥75或体重60kg既往卒中/TIA年龄≥75或体重60kg或既往卒中/TIATRITONGRACE36%64%16%80%4%64%36%替格瑞洛vs氯吡格雷：RRR16%PLATO：替格瑞洛vs氯吡格雷显著降低复合终点风险患者数氯吡格雷替格瑞洛9,2919,3338,5218,6288,3628,4608,124随机化后的天数6,7436,7435,0965,1614,0474,147060120180240300360121110987654321013累积发生率(%)9.811.78,219HR0.84(95%CI0.77-0.92)P=0.0003氯吡格雷替格瑞洛K-M=Kaplan-Meier;HR=风险比;CI=可信区间16%复合终点：CV死亡，MI，或卒中NEnglJMed2009;361:1045-57严重出血：致死性出血、颅内出血、心脏压塞失血性休克、Hb下降5.0g以上或需输血4U新药出血与缺血平衡尚待进一步研究确证替格瑞洛显著降低CV死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%，但显著增高非CABG相关大出血（4.5%vs3.8%,P=0.03），致死性颅内出血发生率（0.1%vs0.01%,P=0.02）；此外，替格瑞洛组因不良反应停药率显著增高（7.4%vs氯吡格雷6.0%,P0.001）WallentinL,BeckerRC,BudajA,et.NEnglJMed2009;361:1045-57.随机化后（天）060120180240300360121110987654321013累积复合终点发生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003氯吡格雷替格瑞洛高负荷剂量氯吡格雷提供更强的血小板抑制作用,并且更迅速抑制血小板聚集103名NSTEACS患者随机接受300,600or900mg氯吡格雷治疗血小板聚集抑制率(%)600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率MontalescotGetal.ABIONstudy.JACC2006;48:931-85mmol/LADP504030201000123456*p0.05vs300mg300mg600mg900mg时间(小时)******StudyDesign,FlowandCompliancePCI17,232(70%)NoPCI7,855(30%)NoSig.CAD3,616CABG1,809CAD2,430Randomizedtoreceive(2X2factorial):CLOPIDOGREL:Double-dose(600mgthen150mg/dx7dthen75mg/d)vsStandarddose(300mgthen75mg)EfficacyOutcomes:CVDeath,MIorstrokeatday30StentThrombosisatday30SafetyOutcomes:Bleeding(CURRENTdefinedMajor/SevereandTIMIMajor)KeySubgroup:PCIvNoPCIClopin1st7d(median)7d7d2d7dCompliance:25,087ACSPatients(UA/NSTEMI70.8%,STEMI29.2%)•PlannedEarly(24h)InvasiveManagementwithintendedPCI•IschemicECGΔ(80.8%)or↑cardiacbiomarker(42%)Angio24,769(99%)OASIS-7氯吡格雷常规剂量vs双倍剂量：PCI患者获益RRR14%，NNT167CURRENT研究:PCI患者氯吡格雷600mg未增加显著大出血危险•CURRENT研究安全性结局：–TIMI大出血（0.5%vs0.5%，HR=1.06，P=0.79）–颅内出血（ICH）（0.046%vs0.035%，HR=1.35，P=0.69）–致死性出血（0.07%vs0.15%，HR=0.47，P=0.125）或CABG相关出血（0.1%vs0.1%，HR=1.69，P=0.31）无明显升高。–高剂量组CURRENT定义的大出血略有增加（1.6%vs1.1%，HR=1.44，P=0.006）