总有机碳TOC分析在制药设备清洁验证中的应用

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1总有机碳TOC分析在制药设备清洁验证中的应用陶雪筠,李伟举(浙江海正药业股份有限公司质检中心,台州318000)摘要目的:中国2010年新版GMP要求所有制药企业需要对生产设备进行清洁验证,总有机碳TOC(TotalOrganicCarbon)分析是非常适用于清洁验证的分析方法。方法:对妥布霉素的生产设备,建立了淋洗法与擦拭法结合的清洁规程,用TOC分析仪检测清洁验证的样品。结果:TOC分析妥布霉素,得到良好的线性、回收率及精确度。建立的清洁验证规程可行,对实际的清洁验证样品检测,TOC数据重现性良好,低于设立的允许残留限值。结论:TOC方法非常适用于制药设备的清洁验证。TOC表征所有的有机物污染程度,为设备清洁验证提供了有力的安全性和可靠性。 关键词总有机碳;TOC;清洁验证;CV;妥布霉素;线性;回收率;淋洗水;棉签擦拭;系统适用性;中国药典TOC(TotalOrganicCarbon)AnalysisApplicationinCleaningValidationofPharmaceuticalEquipmentsTAOXue-jun,LIWei-ju(QualityControlDept.,ZhejiangHisunPharmaceuticalCo.,Ltd,Taizhou318000,China)AbstractObjective:ChinanewGMP2010requiresallpharmaceuticalmanufacturerstodoCleaningValidation(CV)forproductionequipments.TotalOrganicCarbon(TOC)analysisisverysuitableasananalyticalmethodforCV.Methods:FortheproductionequipmentsofTobramycin,weestablishedtheCVSOPwithcombinationofrinseandswabsamplingmethods,andanalyzedtheCVsampleswithTOCanalyzer.Results:Wegotsatisfactorylinearity,recoveryandprecisionwhilemeasuringtobramycinwithTOCanalyzer.TheestablishedCVSOPisachievable.WemeasuredCVsamplesandtheTOCresultrepresentsgoodreproducibility,whicharelowerthanallowableresiduelevels.Conclusion:TOCisaverygoodanalysismethodforCVofpharmaceuticalequipments.TOCindicatescontaminationofallkindsoforganics.ItguaranteedsafetyandreliabilityofCVprocedure.Keywords:TotalOrganicCarbon;TOC;CleaningValidation;CV;Tobramycin;Linearity;Recovery;RinseWater;Swab;SystemSuitability;ChinaPharmacopoeia中国卫生部已经发布新版GMP,即《药品生产质量管理规范(2010年修订)》,并于2011年3月1日起施行。要求制药企业必须保证生产设备洁净。在GMP第一百四十三条规定:“清洁方法应当经过验证,证实其清洁的效果,以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。[1]”根据美国联邦法规CFR211.67的规定:“制药企业需要在适当的时间间隔内,对设备和器具按照官方或其他已制定的规范进行清洁、维护和消毒,防止那些能改变药物产品的安全、特性、浓度、质量、纯度的故障或交叉污染,从而保证药品生产质量。[2]”国家FDA检查药品生产设备的清洁情况时,将以GMP为依据,要求制药企业提供有效的、连续的清洁验证数据及报告,能够证明一个特定的清洁程序能一贯地在某个预先确定的限度内清洁设备;取样和分析测试方法必须具有科学性和提供足够的科学基本原理来支持此验证。制药设备清洁验证的取样过程,我们采取了淋洗水法与棉签擦拭法相结合的方式。对难于擦拭取样的设备及管路,采取淋洗水法。在分析方法上,我们采用了TOC分析法。相比传统的HPLC分析法,TOC方法分析清洁验证样品具有优势。一方面,由于高效液相色谱HPLC方法要求分析前明确了解检测的目标化合物,但对制药设备清洁过程而言,药品原材料复杂,且清洗过程中引入的有机溶剂与洗涤剂成分也很复杂。在无法确定目标化合物的情况下,很难用HPLC手段定量地分析。并且HPLC方法要求对样品中存在的所有目标化合物提供标准品,与样品同时平行测定。另一方面,气相色谱(GC)和液相色谱(HPLC)2的检测限(LOD)达不到要求,均无法检测到浓度为10mg•L-1级别以下的样品,其灵敏度不够。而用TOC方法测量的是有机物的总量,不区分各种有机成分。任何的活性制药成分或者清洁过程中使用的有机溶剂(如乙醇)及洗涤剂的残留成分,只要其分子结构中包含碳,就能够检测到。此外,TOC方法灵敏度高,检测限可以到ppb级别;检测时间短,相比于HPLC数十分钟的检测时间,TOC只需要4-6分钟左右;不需要频繁使用标准品校准,各品牌TOC仪的稳定性有所差别,校准周期基本上在3个月至1年不等。因此,TOC分析方法,相对于传统的HPLC方法,更适合于清洁有效性的验证。1仪器与试剂GESievers820型总有机碳TOC分析仪(GE美国通用电气公司);蔗糖标准品(美国药典委员会USP);1-4苯醌标准品(美国药典委员会USP);6M磷酸试剂盒(GE美国通用电气公司);15%过硫酸铵试剂盒(GE美国通用电气公司);注射用水(浙江海正药业股份有限公司);妥布霉素标准品(中国食品药品检定研究院,批号0340-200002)2实验内容2.1仪器性能的确认确认GESievers820型总有机碳TOC分析仪的性能,仪器采用6M磷酸试剂和15%过硫酸铵试剂的湿式氧化法,结合GE公司专利的二氧化碳选择性薄膜电导率检测法。根据《中国药典》2010版进行系统适用性试验[3],用易氧化和难氧化两种标准品来考察仪器的氧化能力与检测能力,确认仪器的性能。使用蔗糖标准品(USP,批号LOTH1C223)配制成0.5mg•L-1的蔗糖标准溶液,作为易氧化的有机物,并测定其响应值(Rs)。使用1-4苯醌标准品(USP,批号LOTG1B145)配制成0.5mg•L-1的1,4-苯醌标准溶液,作为系统适用性难氧化的有机物,并测定其响应值(Rss)。同时测定用于配制两瓶标准溶液的空白试剂水响应值(Rw)。响应效率R:响应效率范围如果达到85%-115%之间,则符合药典的要求。各国药典均没有规定TOC分析仪系统适用性试验的频率。根据海正药业内部制定的标准操作规程(SOP),要求样品检测结束后,再次检测系统适用性[4][5]。这样确保样品检测值的准确性和可靠性。如果结束时检测的系统适用性不符合要求,则之前的检测数据无效。QC部门调查原因,并重新进行系统适用性及样品测定。系统适用性的数据见表1。表1TOC仪系统适用性数据Tab1SystemSuitabilityDataofTOCAnalyzer蔗糖标准溶液批号(LotNo.ofsucrosestandardsolution):0408091,4-苯醌标准溶液批号(LotNo.of1,4-benzoquinonestandardsolution):040809编号(No.)Rss/mg•L-1Rs/mg•L-1Rw/mg•L-1响应效率R(responseefficiencyR)/%判断(judge)10.52280.52780.027199.0%符合要求(pass)20.52360.52910.028098.9%符合要求(pass)2.2TOC测定妥布霉素的校准曲线%100×−−=RwRsRwRssR3制药设备生产的品种为妥布霉素,将其设为目标化合物,考察TOC方法对其回收率。妥布霉素的分子式为C18H37N5O9,分子量467.52,其中含碳百分比为:(18×12/467.52)×100%=46.20%用妥布霉素标准品配成一系列不同浓度的标准溶液,用TOC分析仪检测各溶液所对应的响应值(Ru),和妥布霉素浓度之间的关系式,建立TOC测定值与妥布霉素含量之间的线性关系。妥布霉素标准溶液配制:称取妥布霉素标准品18.19mg,其效价为880µg/mg,即实际妥布霉素质量为16.01mg。溶解于100mL水中,得到妥布霉素浓度为160mg•L-1的标准溶液;将其分别稀释2倍、4倍、8倍、16倍,再分别稀释100倍,得到一系列标准溶液,妥布霉素浓度分别为0.8、0.4、0.2、0.1mg•L-1。测定此5瓶溶液的TOC值,测定结果见表2。表2中第2列为妥布霉素的浓度,第3列为按46.2%的含碳量折算的妥布霉素标准溶液中碳的含量,即TOC理论值。第4列为TOC测定值。将表2中第2列妥布霉素标准溶液的配制浓度,与第4列TOC测定值,作线性图。见图1。表2妥布霉素标准溶液的TOC测定Tab2TOCmeasurementoftobramycinstandardsolutions编号(No.)妥布霉素配制浓度(Tobramycinpreparationconcentration)/mg•L-1TOC理论值(TOCtheoreticalvalue)/mg•L-1TOC测定值Ru(TOCmeasuredvalueRu)/mg•L-111.600.37240.806120.800.22110.478630.400.14240.308240.200.10230.221550.100.07730.1673图1妥布霉素浓度与TOC测定值的线性关系Fig1LinearityoftobramycinconcentrationandTOCmeasuredvalue由图1可以看出,TOC的测定结果,与妥布霉素标准溶液的浓度,存在良好的线性关系,线性相关系数R2达到0.9993。由于此系列妥布霉素标准溶液在配制时,均使用空白试剂水。空白试剂水不可避免地含有TOC。同时妥布霉素标准品的效价为880µg/mg,也引入一定量的有机杂质。将图1中的标准曲线,4Y=2.3668X-0.318,推至与X轴相交点。此时Y为零,表示妥布霉素含量为零时,X=0.1344mgC/L,此即标准溶液配制的背景TOC含量,来源于空白试剂水及妥布霉素标准品中的有机杂质。将上述得到的公式,扣除背景TOC含量,即将标准曲线位移通过零点。即扣除背景后,实际的妥布霉素浓度与TOC测定值的关系曲线。Y=2.3668XY:妥布霉素的配制浓度,mg•L-1。X:TOC的测定值,mgC•L-1。2.3棉签擦拭取样过程的回收率用棉签模拟擦拭不锈钢板,步骤如下:(1)准备1块500×500mm的平整光洁的不锈钢板。(2)在钢板上用钢锥划出400×400mm的区域,每隔100mm划线,形成16块100×100mm的方块。(3)配制浓度为160mg•L-1的妥布霉素水溶液,定量装入喷雾器。(4)将约10mL溶液尽量均匀的喷在400×400mm的区域内。(5)根据实际喷出的溶液量计算单位面积上的妥布霉素量,约1µg/100mm2。(6)自然干燥,或用电吹风温和地吹干不锈钢板。(7)用注射用水润湿棉签,按擦拭取样操作规程擦拭钢板,每擦一个方块(100cm2)换一根棉签。在钢板上取均布的8个方块,如图2所示,使取样更具有代表性。图2棉签擦拭钢板的位置选取示意图Fig2Samplinglocati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