乙型肝炎流行病学

北京大学医学部PekingUniversityHealthScienceCenter乙型肝炎流行病学微生物学系庄辉全球HBV感染情况WHOandCDCfactsheets,availableat人口生活在HBV高流行区全球60亿人口20亿人证明有HBV感染3~4亿人为HBV慢性感染25%~40%死于肝硬化和肝癌每年因乙肝死亡75万例2002年中国前10位传染病发病数病毒性肝炎结核病腹泻病淋病麻疹伤寒梅毒疟疾肾综合征出血热猩红热6581855001814545951594225834154064534203297731371143692002年中国卫生统计报告12345678910传染病每年发病数全球既往HBV感染的地区分布慢性感染流行率8%2%~7%2%主要感染年龄幼儿期围产期和幼儿期成人既往感染流行率40%~90%16%~55%4%~15%CDC1991中低高HBV流行率地区分布江西HBsAg流行率黑龙江吉林辽宁北京天津河北上海浙江台湾福建海南广西云南贵州四川西藏新疆青海甘肃陕西河南湖北湖南1992~1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查8%2%~7%2%中低高此两个图均为10年前资料最近资料表明，此两图过于简单人口流动增加HBV疫苗免疫社会经济状况改善：家庭内传播减少，医疗服务增多生活方式改变：水平传播增加(如IV注射毒品、医源性传播和性传播)对乙肝的各种治疗药物和方法：HBV变异株出现但近年来乙肝流行病学已发生改变:1.传播途径发生改变由于新生儿HBV计划免疫，母婴传播比例下降但医源性传播、性传播及肠道外传播(如静脉内注射毒品等)明显上升全球每年因不安全注射所致疾病HBVHCVHIV~32%~40%~5%22,500,0002,700,00098,000不安全注射所致感染人数占所有新感染%Source:CDCandWHO,unpublisheddata疾病世界银行项目7:中国安全注射(一人一针注射)率19991996省份云南山西湖北广西贵州陕西甘肃河北河南新疆合计6%18%20%9%1%14%25%29%45%12%18%50%70%72%38%65%49%60%91%94%45%63%李艺新等.中国计划免疫2002;8:341~34458%HBeAg(+)89%HBeAg()11%HBeAg(+)42%HBeAg()2.HBeAg()肝炎增多：意大利资料1975～1985年538例1997年718例ItalJGastroenterol1991;23:111-115JHepatol2003;39:1036-1041HBeAg()慢性乙型肝炎的临床意义中度/重度HBV相关肝病(慢性肝炎和肝硬化)比例较大与年龄相关：患者年龄较大疾病自发或持续减轻极少发生何时停药难以确定治疗后复发率高，其治疗结束时应答的持续时间短如儿童时期发生HBeAg()肝炎家庭内感染率高肠道外暴露率低急性肝炎发生率低HBeAg阳性率低HBeAg()慢性乙型肝炎比例FunkML,etal.JViralHep2002;9:52-6105101520253035地中海地区亚太地区美国和北欧慢性乙肝病人%HBeAg()慢性乙肝前C终止密码子变异株亚洲慢性乙型肝炎病人中HBeAg阴性者所占比例在亚洲平均50%的HBeAg阴性慢乙型肝炎病人存在前C区突变19%21%16%印度中国大陆日本11%中国香港中国台湾20%HBeAg()慢性乙肝流行率升高的原因持续免疫压力可导致突变株选择长期治疗也可导致病毒变异前C和C启动子变异可能是HBV复制特点检测方法的灵敏度提高全球HBV疫苗常规接种情况，2002是否3.HBV感染和肝癌发病下降050,000100,000150,000200,000250,000300,000350,000400,000450,000TotalChronicAcute77%总数慢性急性未接种接种WPRO:HBV疫苗接种对乙型肝炎预期死亡率的影响乙型肝炎疫苗免疫效果评价省份HBsAg+(%)保护率(%)95%可信限疫苗组对照组*(n=6358)(n=9978)河北1.510.685.579.3~91.8湖南1.417.391.787.4~95.9广东1.216.692.788.7~96.7广西1.116.893.789.9~97.6上海0.311.697.194.6~99.6北京0.34.793.692.6~94.7合计1.115.893.092.1~94.0*疫苗接种前夏国良，等.中国实验和临床病毒学杂志1995;9(增刊):24~28北京市1990-2001年乙型肝炎发病率年份乙型肝炎发病率(/10万)0~4岁儿童5~9岁儿童全人群龚晓红，等.中华流行病学杂志，2004，25(5)(刊印中)20.512.73.71.51.71.50.418.612.54.92.22.82.50.822.122.720.215.716.419.316.21990199219941996199820002001不同年龄组人群肝癌平均死亡率(/10万)年龄(岁)10~20~30~40~50~60人口数1969-1988肝癌死亡数(死亡率)肝癌死亡数(死亡率)人口数下降倍数1996-200115853658361976152795309983889214561264843904151592617551949431597791905432(0.4)53(12.8)154(58.8)162(83.1)145(90.8)118(61.9)91(5.7)438(52.4)807(131.2)758(142.8)469(120.6)265(58.1)14.34.12.21.71.30.9李荣成,等.中华流行病学杂志，2004，25(5)(刊印中)LinHH,etal.JMedVirol2003;69:471–4.ChangMH,etal.NEnglJMed1997;336:1855-1859AverageannualincidenceofHCCinchildrenaged6–14years(per100,000)1986–19900.571981–19860.71990–19940.361980199020002010202020302040HBsAgcarriageChronichepatitisCirrhosisandHCCHBVvaccinationprogrammelaunchedin1984乙肝疫苗接种对台湾HBV感染的影响197819821986199019941998050001000015000200002500030000病例HBV疫苗批准同性恋者感染下降IV毒瘾者感染下降1978~2000年美国HBV感染年HBV突变率高的原因:HBV通过逆转录不对称复制导致高突变率病毒复制率高(每天产生1011~12新的病毒颗粒)前C区突变株选择与HBV基因型有关4.HBV变异株增加HBV病毒结构示意图电镜下HBV颗粒形态HBV基因组结构示意图部分双链肝细胞膜细胞核细胞浆内质网A(n)(-)DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转录逆转录HBsAg囊膜抗原成分翻译有感染性的HBV毒粒核苷类药物作用位点HBV复制示意图XS区、前S区的变异S基因“a”决定簇G145R变异，与抗-HBs的亲和力降低MWIEDFYMS195196I19821015816499121124137138139107149147GD--S-S-S-SS-SS-SLoop1of“a”determinantLoop2of“a”determinant145144ERAlphahelicaseVaccineescapemutantLamivudineresistantmutantF(苯丙)Y(酪)E(谷)D(天冬)I(异白)M(蛋)W(色)S(丝)M(蛋)I(异白)D(天冬)E(谷)G(甘)R(精)D144E/G145RD144E/G145RF158YF158Y抗-HBs300mIU/ml抗-HBs1000mIU/mlAB00.10.20.30.40.5OD(450nm)OD(450nm)0.50.40.30.20.10C区与前C区的变异X前C区G1896A变异，TAG为终止密码子，不能编码HBeAg；C区启动子A1762T和G1764A的双变异，前C区mRNA的产生减少HBV前C区/核心基因启动子变异与血清HBeAg状态20406080100%HBeAg+HBeAg‒Wildstrainsnt1762/1764Mornt1896Mnt1762/1764M&nt1896MHBVnt1762/1764变异与患者临床类型的关系020406080100%1762/1764ntW1762/1764ntMXP区的变异HBV多聚酶YMDD基序中，M(蛋)522V(纈)，或M(蛋)522I(异亮)变异；前者常伴有L(亮)528M(蛋)变异拉米夫定治疗慢性乙型肝炎5年疗效HBeAg消失抗-HBe阳转HBVDNA(‒)YMDD变异年限123454/50(8%)2/50(4%)5/40(13%)8/39(21%)6/37(16%)2/52(4%)1/50(2%)5/40(13%)7/38(18%)3/37(13.5%)38/48(79%)9/46(20%)7/37(19%)5/37(14%)6/37(16%)6/63(10%)23/58(40%)28/48(58%)29/44(66%)30/37(81%)王宝恩,等.2003年HBV变异株可否直接致病？可引起急性肝炎包括暴发性肝炎至今尚无关于一开始即由前C区HBV变异株引起的慢性乙肝的报道HBeAg对HBV持续感染是必需的，因此，前C区变异株不能有效导致免疫耐受不存在垂直传播(不同于土拨鼠模型)全基因核苷酸序列异源性≥8%S基因区核苷酸序列异源性≥4%目前，HBV可分为8个基因型:A、B、C、D、E、F、G、H5.HBV基因型HBV基因型分型标准:HBV基因型的世界分布基因型分布的国家和地区ABCDEFGH西欧、北欧、北美、中非东南亚、中国、日本东亚、中国、日本、波利尼西亚等南欧、地中海、印度西非美国土著人、波利尼西亚、中南美美国、法国尼加拉瓜、墨西哥、美国血清型adw2ayw1adw2ayw1adw2adrq+adrq-ayrayw2ayw3ayw4adw4q-adw2ayw4adw2?基因型A基因型D71%29%020406080901001000204060809090%10%HBeAg阴性患者的基因型与前C变异野毒株野毒株变异株变异株基因型A基因型D75%(74/98)010203040506070809010020406080100120140160抗-HBe转化随访月份Log值P=0.03Gastroeterol2003随访期间ALT正常、HBVDNA阴性长春大同杭州昆明青岛深圳西安西藏北京哈尔滨廉江宁夏湖南广西河南河北台湾范金水,等.中华微生物学和免疫学杂志,1998,18:88-92LiuCJ,etal.JBiomedSci,2002,9(2):166-170王小红,等.中华肝脏病杂志,2003,1(5):310-311DingX,etal.Intervirology,2001,44(1):43-47上海~30%~60%D中国部分省市HBV基因型分布新疆CB闫丽,等.解放军医学夏国良,等.中华流行病学杂志,2001,22:348-351许军,等.中华实验和临床病毒学杂志,2003,17:327-329周东耀,等.中华医学会第七次全国感染病学术会议论文汇编,2001,157-161121例HBV慢性感染者基因型分布B和C型混合1.7%D型1.7%B型33.1%C型63.5%HBV前C区/核心基因启动子变异与基因型nt1896nt1762/176