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1纳米药物及载体2•纳米仿生材料在生物医学领域的应用•纳米陶瓷材料用于人工骨关节、牙齿修复、耳骨修复等，其强度、韧性、硬度以及超塑性都有显著提高。•新型纳米抗炎敷料，表面结构发生根本性变化，面积显著增大，杀菌效果增加百倍以上。•利用纳米技术的DNA复制与自我生长、自我制造机理，可研制出有生物相容性的各种人体器官和骨骼修复剂与自生长材料、人血代用品等。•可利用纳米薄层能分解有机物、抑制细菌滋生的自我清洁特性可制成各种无菌器械用于临床。•在医疗保健领域，用掺入多种微量矿物质元素的微元化纤维及陶瓷纤维等纳米材料，可制成衣物、垫料等，有助于关节炎等病症的治疗、屏蔽电磁波能量，保障人体不受侵害。•加入了纳米材料的食品还可杀菌并提高胃肠吸收能力。仿生，biomimetics，指模仿或利用生物体结构，生化功能和生化过程的技术。目的：获得接近或超过生物天然材料优异性能的新材料，或用天然生物合成的方法获得所需材料。纤维：具有蜘蛛牵引丝强度陶瓷：具有海洋贝类韧性等制备仿生的硬组织材料目的：替换、修复损伤的天然硬组织。无机/高分子复合材料最受关注。口腔医学纳米材料牙釉质：天然的具有纳米结构的材料构成的硬组织器官。天然牙体中纳米级的羟基磷灰石颗粒与胶原蛋白等活性物质的复合物赋予了牙组织的特异的高强、耐磨等生理功能。纳米化陶瓷与牙科陶瓷材料全瓷冠桥修复系统与纳米氧化铝牙科陶瓷纳米碳与牙釉质修复材料复合纳米牙科充填材料纳米复合黏结剂与防龋材料纳米材料与口腔疾病治疗(1)纳米材料与口腔颌面骨缺损治疗纳米HAp：比表面大，陶瓷韧性极佳纳米HAp与聚酰胺，纳米磷酸钙/胶原复合人工骨材料（2）纳米材料及技术与口腔颌面恶性肿瘤治疗恶性肿瘤磁性纳米粒子磁导靶向化疗与热疗恶性肿瘤颈淋巴结转移灶靶向纳米治疗（3）牙科麻醉剂投药和牙本质过敏的治疗无痛麻醉，永久治疗过敏生物分子与纳米器件1.生物纳米材料纳米：10-9m细胞：10-6m生物大分子：纳米量级亚细胞结构：几十～几百纳米核酸、蛋白质、病毒、细胞器：1～100nm2.DNA纳米材料a.金属DNA：新一代生物传感器和半导体导线DNA易将金属离子并入双螺旋的中心遗传畸变探测生物传感器鉴别混合物筛选结合于DNA的肿瘤药物用作微细半导体线路的导线3.分子马达定义：由大分子构成，利用化学能进行机械做功的纳米系统。天然分子马达：驱动蛋白、RNA聚合酶、肌球蛋白等，在生物体内参与了胞质运输、DNA复制、细胞分裂、肌肉收缩等一系列重要生物活动。分子马达不但能够为未来的分子机械提供动力，还可使我们更深入地了解一些具有相似结构的生命有机体，例如肌肉纤维及推动细菌运动的纺织锥形鞭毛。在纳米技术的萌芽阶段，科学家已经制造了很多微型器件，但是缺乏驱动它们的马达，分子马达的研究成果将使纳米技术研究提高到一个新水平。世界上最小的马达，由78个原子构成（4年的时间）美国康纳尔大学：纳米直升机利用ATP酶为分子马达的一种可以进入人体细胞的纳米机电设备。生物分子组件将人体的生物燃料ATP转化为机械能量，使得金属推进器的运转速率达到每秒8圈。有可能完成在人体细胞内发放药物等医疗任务。7、未来的纳米药物制剂7.1智能化的纳米药物传输系统血糖检测及胰岛素释放系统纳米生物芯片释药系统癌细胞靶向识别释药系统4.纳米智能药物适时准确地释放药物。a.微型药房（硬币大小，智能化传感器）具有上千个药库的微型芯片，每个小药库里可容纳25nl不同药物。b.纳米智能炸弹可识别癌细胞的化学特征，仅20nm左右，能够进入并摧毁单个癌细胞。c.人造红血球一微米大小的金刚石氧气容器，内部有1000个大气压，泵浦动力来自血清葡萄糖。它输送氧的能力是同等体积天然红细胞的236倍，并维持生物碳活性。贫血症的局部治疗、人工呼吸、肺功能丧失和体育运动需要的额外耗氧等。d.纳米微粒药物输送技术缩小药物颗粒尺寸，提高药物溶解速率，提高难溶性药物的药效。不溶的药物被悬浮在安全的稳定剂和赋形剂的悬浮液中，就适合口服或注射了。e.纳米陷阱：捕获病毒使用超小分子，在病毒进入细胞致病前即与病毒结合，是病毒丧失致病的能力。已捕获病毒：流感病毒利用纳米微粒进行细胞分离、疾病诊断，制成特殊药物或新型抗体进行局部定向治疗等。5.细胞视紫红质紫膜：生长在极端嗜盐菌原生质膜上的一种物质。细菌视紫红质：在嗜盐菌紫膜中含有与视觉中的视紫红质相类似的蛋白质，并且紫膜中只有这种唯一的蛋白质。可利用光能合成腺苷三磷酸ATP，类似光合作用。也可在无光情况下进行氧化磷酸化，进行细菌的生长繁殖。应用：光能转换机理研究，作为纳米生物材料。每公斤近1亿美元，相当于黄金的1万倍。6.细胞器－纳米微型机器尺寸小于10纳米的超细微粒可以在血管中自由移动。微型医用机器人：多层聚合物外型类似人的手臂，希望能在血液、尿液和细胞介质中工作，可捕捉和移动单个细胞。机器人进行全身健康检查和治疗，包括疏通脑血管中的血栓，清除心脏动脉脂肪沉积物等，还可以吞噬病毒，杀死癌细胞。7.生物分子纳米技术与器件纳米颗粒的稳定性受外界环境影响很大，因此利用反胶束、单分子膜、自组装等方法制备纳米颗粒，以表面活性剂等使颗粒稳定。活的半导体：能嗅出生物站所用的毒气。纳米传感器：探测单个活细胞。第一节纳米药物的分类•药剂学纳米粒：•纳米药物纳米载体药物：溶解或分散有药物的各种纳米粒，如脂质体，聚合物胶束等纳米颗粒药物：直接由原料药加工成的纳米粒1－1000nm纳米药物把不容易被人体吸收的药物或食品，如维生素等作成纳米粉或纳米粉的悬浮液极易被吸收。如果把纳米药物做成膏药贴在患处，药物可以通过皮肤直接被吸收，而无须注射，省去了注射的感染。药物制剂中的纳米技术•纳米体系/亚微米体系•应用目的：—难溶性药物—难吸收药物—不稳定药物•纳米微粒载体——脂质体——脂质微粒——纳米囊和纳米球——聚合物胶束•纳米（药物）——混悬剂——片剂——胶囊剂一、纳米载体的类型——纳米脂质体•主要材料：磷脂、胆固醇等•应用：静脉、口服、透皮、粘膜等途径给药纳米载体的类型——脂质纳米粒•主要材料：脂肪酸、脂肪醇、磷脂等•应用：静脉、局部注射、缓释药物纳米载体的类型——聚合物纳米囊和纳米球•主要材料：聚乳酸、壳聚糖、明胶、卡波姆、丙烯酸树脂•应用：静脉、肌肉、皮下、局部注射以及口服、粘膜等多种给药途径纳米载体的类型——聚合物胶束•主要材料：两亲性嵌段或接枝共聚物如聚乳酸—聚乙二醇共聚物•应用：静脉、肌肉注射、口服等纳米载体的类型——纳米混悬剂•主要材料：难溶性、大剂量药物•应用：静脉、肌肉、皮下、局部注射以及口服给药等2.纳米药物与制剂纳粒具有最大的溶解度，控制纳粒的大小及粒度分布可以达到控制药物释放速率提高功效和药物有效利用率。如：具有生物活性的各类肽类药物，如治疗Paget和血钙过多病的降钙素、防止手术接枝排斥提高免疫性的CyclosporinA、治疗胰岛素依赖性糖尿病的胰岛素等。非水溶性的药物稳定的水悬浊液→皮下注射，随血液循环颗粒纳米化，不会滞塞或阻塞血液循环系统。气溶胶喷雾类药剂如治疗哮喘病的药物，其颗粒大小是决定功效的关键因素，目前颗粒只达到微米级。药物纳米化的主要优势：(1)减小粒径、控制粒径分布等可提高药物的溶解性，使药物易于吸收；(2)可生物降解；(3)靶向输运；(4)可控释放；(5)根据具体用药的情况而具有如易于透皮吸收、易于穿过血脑屏障等优点。纳米药物的应用•抗肿瘤药物的载体•抗生素和抗寄生虫药物的载体•口服药物的载体•眼用药物的载体•靶向脑部给药的载体•靶向骨髓给药的载体•基因药物或蛋白质药物的载体2.1简单纳米药物—裸纳米粒子适于口服、注射、经皮给药途径，提高吸收和靶向性。2.2纳米囊和纳米球—纳米粒粒径＜100nm的聚合物胶体给药系统根据药物微粒的制备方法可分为:载体：聚合物PLA，PLGA，Chitosan，Gelatin等，包载亲水性或疏水性药物。适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以及非降解性材料制备的口服给药。Solventevaporationgrinding2.3聚合物胶束载药系统（Micelle)嵌段或接枝聚合物（亲水性—疏水性）自组装形成纳米胶束，增溶和包裹药物。如：PLA-PEG，以及壳聚糖衍生物等聚合物胶束。特点：适合携带不同性质药物，适于静脉注射给药途径，可增溶并提高吸收。Micelles（胶束）临界胶束浓度(CriticalMicelleConcentrationCMC):表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度，称为临界胶束浓度，亦称胶团。表面活性剂分子：一端亲水(hydrophilic)，一端亲油（疏水）(hydrophobic)；谓之双亲性(amphiphilic)。•一定温度下，不同表面活性剂的CMC不同，形成胶束的分子缔合数不同，见下表CMC越高，胶束经稀释后越易解缔合；CMC越低，胶束越稳定。高分子表面活性剂比低分子表面活性剂具有较低的CMC，作为药物载体更稳定。•胶束：水溶液体系•反胶束：非水溶液体系，CMC不确定，缔合数10混合胶束：由多种表面活性剂组成如：由A、B两种表面活性剂得混合胶束的CMC计算式：BBAACMCxCMCxCMC1式中xA、xB为A、B的摩尔分数xA+xB=1各种胶束形态：临界胶束浓度下的物理性质变化胶束增溶机理：聚合物胶束药物载体系统的制备方法2.4纳米脂质体（liposome）脂质体（liposome）：脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊结构。粒径～100nm，由磷脂及附加剂制备亲脂部分：脂肪酸基亲水部分：含羟基的含氮化合物，如：胆碱、乙醇胺等PEG表面修饰：延长循环，立体稳定。特点：适于静脉注射，口服及透皮给药途径水溶性药物脂溶性药物磷脂双分子层载药特点:•脂质体类型：•单室脂质体（SUV：粒径小于100nm;LUV：粒径在100-1000nm）稳定性：SUVLUV包封率：SUVLUV•多室（层）脂质体（MLV）：•多相脂质体：含有表面活性剂的乳液，以单室或多室为主及少量O/W或W/O/W乳剂共混悬在水相的多分散体系•多功能脂质体：pH敏感、温度敏感、多糖脂质体及免疫脂质体等•中性、正电性、负电性脂质体•脂质体的制备方法•薄膜法•逆相蒸发法•复乳法•熔融法•注入法•冷冻干燥法•pH梯度法•表面活性剂处理法SLN：以固态的天然或合成类脂如磷脂、甘油三酯、长饱和脂肪酸等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中，制成粒径约为50nm－1000nm的固体胶粒给药系统成分：脂类（熔点高，常温固态）乳化剂及共乳化剂水2.5固体脂质纳米粒（SolidLipidNanoparticles,SLN）制备方法：(1)热融－分散法(2)高压乳化法(3)超声分散法(4)微乳稀释法(5)溶剂乳化法(6)乳剂溶剂/蒸发法优点：1）性质稳定，制备简单，可进行大规模化生产，具有一定缓释作用。2）适于难溶性药物：如阿霉素和环孢霉素的包裹。3）可静脉注射或局部给药，靶向定位，控释作用。缺点：1）载药量低，贮存不稳定，如：凝胶化、粒径增大、药物泄漏等2）存在多种胶体结构3）呈现爆发释放模式•由智能材料（smart）载体和药物组成，通过对温度、pH值以及光、电、磁等的改变来控制材料的性质发生变化，进而控制药物的释放。2.6智能化纳米药物传输系统PH控制温度控制磁性控制光控制智能控制载体系统：PH控制载体壳聚糖结构图:壳聚糖:含有-NH2基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后可形成水凝胶。PH＞7：（-NH2）有氢键、疏水链相互作用力，凝聚收缩，药物包埋其中不释放。PH＜7：（-NH3﹢）高分子链互相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。靶向位置：?胃部,pH=?高分子链上含有-COOHPH＞7时，以-COO存在，高分子链间相互排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释放出。PH＜7时，以-COOH存在，高分子链疏水相互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包括其中不释放。②聚α-甲基丙烯酸或聚α-乙基丙烯酸类：—靶向位置：肠部，pH=?LCST：LowerCriticalSolutionTemperature(线型)Lower