速碧林

速碧林在ACS及VTE的预防及应用内容提要ACS的抗凝应用FRAX.I.S研究VTE的预防及应用发生心肌梗死的非ST段抬高ACS患者住院期间死亡率FintelD,ACC,200018.3%5.5%12.8%(P=0.0001)PatientswithMIwithin72hours(n=593)PatientswithoutMIwithin72hours(n=8,868)随机分组后的天数%死亡率3060901201501802015105急性冠脉综合征的病理生理学FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46脂质池巨噬细胞内部张力外部切变力裂隙大裂隙小裂隙Mural血栓(不稳定性心绞痛/非Q波性心肌梗死)阻塞性血栓(Q波性心肌梗死)动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓动脉粥样硬化血栓形成的样例急性冠脉综合征血栓形成红细胞纤维蛋白斑块破裂血小板纤维帽破裂血栓形成脂质核心急性冠脉综合征非ST段抬高ST段抬高不稳定性心绞痛非Q波心梗Q波心梗心肌梗死非ST段抬高急性冠脉综合征的分型肝素（LMWH或UHF），ASA，氯吡格雷，Beta阻滞剂，硝酸盐反复发作性缺血反复发作性胸痛动态ST段改变（ST段压低或短暂抬高）肌钙蛋白水平增高糖尿病早期梗死后不稳定性心绞痛血流动力学不稳定主要心律失常（VF,VT）GpIIb/IIIa阻滞剂和冠脉造影急症高危患者NST-AMITaskForce,ESC200302448h积极的抗凝治疗抗凝血酶药物积极抗血小板治疗：阻断主要的三个通路ASA氯吡格雷GpIIb/IIIa阻滞剂介入策略PCI高危患者需要：急性冠脉综合征的治疗策略应以抗凝治疗为中心根据不同的危险分层选择治疗策略急性冠脉综合征的抗凝治疗凝血级连反应XIIaXIaIXa内源性通路Xa外源性通路VIIa凝血酶(IIa)凝血酶-纤维蛋白块aPTTPT肝素/LMWH(AT-III依赖)Hirudin/Hirulog(直接抗凝)抗凝治疗常用的几类药物抗凝血酶药物抗血小板治疗：阻断主要的三个通路ASA氯吡格雷GpIIb/IIIa阻滞剂单纯的抗血小板治疗：复发率高不稳定心绞痛阿司匹林治疗ACS发病后时间MI、死亡、血管紧急重建的危险性(%)1周5~1040天20150天40Wallentinetal.Lancet1996;347:561-568普通肝素对UA或NQWMI的附加有益作用Therouxetal88RISCGroup90Cohenetal90ATACS94Holdrightetal94Gurfinkeletal95合并结果n=2430.500.18-2.66n=3990.390.18-1.47n=690.290.06-6.87n=2140.460.24-1.45n=2850.890.66-1.29n=1430.600.29-1.95n=13530.670.44-1.021.0100.1RRUFH+ASA较好ASA单用较好95%CIOleretal,JAMA1996;276:811-5死亡或MI普通肝素(UHF)的局限性由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统清除，生物利用度差(除大剂量)不能抑制结合于血栓的凝血酶抗凝效果不确定，量效关系差有天然抑制剂(PF4)需aPTT监测疗效反跳，停药后缺血事件增加血小板减少症BraunwaldAtlas.VolVIIIFigure10-18低分子肝素—速碧林®与普通肝素特点比较普通肝素速碧林®分子量大小和抗凝活性平均分子量12,000~15,0004,500糖单位(平均)40~5013~22抗Xa:抗IIa活性1:14:1生物利用度和药物动力学蛋白结合+++++与内皮细胞结合++++剂量依赖型清除是否低剂量时生物利用度差好抗Xa因子半衰期2小时4小时血小板功能和出血抑制血小板功能+++++增加血管通透性是否增加微血管出血+++++GurfinkeletalFRICESSENCETIMI11BFRAXIS合并结果n=1380.130.02-0.97n=14821.090.64-1.87n=31710.830.49-1.58n=39120.790.50-1.24n=34680.950.63-1.44n=121710.880.69-1.12LMWH较好UFH较好1.0100.1RR95%CIEikelboom,Lancet2000;355:1936-42Noviaskyetal,Pharmacotherapy2001;21(10):1250-52短期LMWH治疗，总体趋势优于UFH在硬性终点(死亡或MI)无区别复合终点达到金标准疗效%14,913,818,117,80369121518216天14天UFH速碧林TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562p=ns%3,13,14,65,301234566天14天96.9%的病人第6天无心梗或死亡FRAX.I.S短期：对UA/NSTEMI患者速碧林至少与调整至最佳剂量的UFH治疗效果相同复合终点发生率无心梗或死亡的发生率99.3%的病人在第6天无出血%10,71,61,400,20,40,60,811,21,41,66天14天UFH速碧林®p=nsTheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562FRAX.I.S短期：对UA/NSTEMI患者速碧林至少与调整至最佳剂量的UFH同样安全严重出血发生率速碧林®符合UA和NQWMI现代治疗的要求–FRAXIS研究是唯一在UA/NQWMI病人中进行的LMWH(速碧林®)与最有效UFH治疗*相比较的试验–速碧林®短期治疗可以预防96.9%不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死病人发生心梗和死亡–针对UA和NQWMI人群，迄今尚无其他LMWH效果比速碧林®更好？–速碧林®短期治疗可使99.3%的急性冠状动脉综合征病人避免出血TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562Eikelboometal,Lancet2000;355:1936-42)Noviaskyetal,Pharmacotherapy2001;21(10):1250-52*通过两组治疗时间相同，对不同中心和不同试剂aPTT进行个体化校正来确保最佳的UFH疗效速碧林®0.1ml/10kgbid安全、有效、耐受、使用简便FRAX.I.S.与其它研究的区别：硬性终点(死亡和心梗)没有差异，UFH组的结果在依诺肝素的研究中较差FRICESSENCE//TIMI-11BFRAXIS上次胸痛72h24h48h静脉注射UFH组是是是LMWH组否否(ESSENCE)是是(TIMI11B)LMWH剂量120IU/kg/bid100IU/kg/bid86IU/kg/bid目标aPTT1.5-2.5（倍）55-85s按各中心所用试剂校正用UFH的天数62.6(ESSENCE)5.23(TIMI11B)第6-8天的事件发生率:UFH达肝素UFH依诺肝素UFH速碧林6天死亡或MI无区别3.6%3.9%5.3%4.1%3.1%3.1%复合终点7.6%9.3%13.5%11.0%14.9%13.8%死亡/心梗/顽固性心绞痛死亡/心梗/顽固性心绞痛心源性死亡/心梗//血运重建/血运重建复发/顽固性心绞痛荟萃分析的数据TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562KleinWetal.Circulation1997;96:61-8AntmanEMetal.Circulation1999:100:1602-1608Noviaskyetal,Pharmacotherapy2001;21(10):1250-52SamamaMM.SeminThrombHemost2000;26:31-38Eikelboom,Lancet2000;355:1936-42FRAX.I.S.与其它研究的区别入组病人的不同FRAX.I.S入组的是在48小时内有胸痛的病人ESSENCS,TIMIT-IIB入组的是24小时内有典型胸痛发作的病人，且有静息胸痛，时间5分钟（以早期高危患者为主，获益更多）终点的不同TIMI-11B的综合终点中包括了血运重建这个作用弱并且有争议的终点FRAX.I.S.中包括了顽固性心绞痛(更为严谨)研究设计的差别FRAX.I.S和TIMI-11B中有LMWH静脉推注给药。ESSENCE中是UFH静脉推注给药。FRIC的LMWH组没有静脉推注给药TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562KleinWetal.Circulation1997;96:61-8CohenMetal.NEJM1997;337:447-52AntmanEMetal.Circulation1999:100:1593-601SamamaMM.SeminThrombHemost2000;26:31-38Noviaskyetal,Pharmacotherapy2001;21(10):1250-52FRAX.I.S.与其它研究的区别不同研究的aPTT监测方案不同FRAX.I.S.中是根据每种试剂校正目标值范围，而其他研究则采用统一的标准范围疗程不同FRAX.I.S.和FRIC是5-6天疗程ESSENCE和TIMI-11B中是2-3天疗程用UFH5-6天并调整和维持最佳的aPTT值是非常重要的因为治疗的前2天，aPTT经常达不到最佳的目标值TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562KleinWetal.Circulation1997;96:61-8CohenMetal.NEJM1997;337:447-52AntmanEMetal.Circulation1999:100:1593-601SamamaMM.SeminThrombHemost2000;26:31-38Noviaskyetal,Pharmacotherapy2001;21(10):1250-52静脉血栓栓塞性疾病预防和治疗建议•一过性缺血发作•缺血性中风•心绞痛（稳定性、不稳定性）•心肌梗死•间歇性跛行•急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死缺血性猝死动脉粥样硬化血栓形成主要临床表现静脉血栓栓塞VenousThromboEmbolism(VTE)深静脉血栓(DeepVeinThrombosis,DVT)–近端DVT-腘静脉以上静脉–腓静脉血栓-腘静脉以下静脉肺栓塞(PulmonaryEmbolism,PE)静脉血栓形成:血液凝块形成静脉内的缓慢湍流诱导血液淤滞、促进凝血。1.纤维蛋白聚合加固血液凝块。2.血凝块增长。3.静脉血栓形成:血液凝块伸展与脱落深静脉血栓形成血栓沿着静脉向近端伸展肺栓塞(PE)静脉损伤(PTS)PrandoniP,etal.Haematologica1997;82:423–428.静脉血栓形成:从深静脉血栓形成到肺栓塞栓塞可导致:大面积栓塞(50%的肺循环)–严重缺氧–心血管功能衰竭–死亡有症状的非大面积栓塞–呼吸衰竭无症状PE–无症状重复–肺动脉高压KelleyMA,etal.Clin.ChestMed.1994;15:547–560.VTE的发病情况:第3位最常见的血管疾病；仅次于高血压和冠心病西方VTE的年发病率1.5‰PE的年发病率0.69‰死亡率仅次于肿瘤和心梗Silversteinetal.ArchInternMed.1998;158:585-593.住院病人中DVT发生的绝对风险栓子迁移病人组DVT发生率（%）内科病人10-20普外手术15-40大型妇科手术15-40大型泌尿科手术15-40神经科手术15-40中风20-50髋/膝关节成型手术40-60髋关节骨折手术40-60大的创伤40-80脊