纳米缓控释制剂

药物缓控释纳米材料与技术化工学院制药工程郭雪娇2013207345目录1.缓控释制剂2.纳米材料与技术3.纳米药物缓控释系统4.展望缓控释制剂缓释、控释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础发展的第三代剂型。缓控释制剂分类缓控释制剂特点缓控释制剂发展缓控释制剂概况缓控释制剂具有给药次数少，用药方便，药物安全性、有效性高，对胃肠道不良反应小等优点，这类新型给药系统目前正处在不断发展和完善之中，具有广阔的市场潜力和发展前景。一、缓控释制剂概况国内外缓控释制剂概况：国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。国内缓释、控释制剂不断增加。1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。2010年版中国药典：已经增加至近100种品种、规格中国药典欧洲药典美国药典日本药典二、各国药典对缓控释制剂的分类Gastro-ResistantPreparationsModified-ReleasePreparations（不区分缓释控释）Delayed-ReleasePreparations包括肠溶片、肠溶胶囊、肠溶颗粒（小丸）装入胶囊ExtendedReleasePreparations包括长效作用（prolonged-action)、重复作用(repeat-action)、缓释作用(sustainedrelease)Modified-release：Enteric-coatedpreparationExtendedreleasepreparationsInclude:hardcapsules/softcapsules/granules/tablets缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。控释制剂中国药典2010版相关指导原则系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。1.减少服药次数2.保持血药浓度平稳3.减少用药的总剂量三、缓控释制剂特点宏观阶段微观阶段纳米阶段可控表面四、缓控释制剂发展目录1.缓控释制剂2.纳米材料与技术3.纳米药物缓控释系统4.展望纳米材料与技术纳米材料是指在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围(1-100nm)或由它们作为基本单元构成的材料，这大约相当于10~100个原子紧密排列在一起的尺度。纳米技术是指在小于100nm的量度范围内对物质和结构进行制造的技术。纳米材料与技术纳米材料一、纳米效应表面效应量子尺寸效应体积效应宏观量子隧道效应界面相关效应二、纳米材料的特点纳米尺度的结构单元或特征维度尺寸在纳米数量级(1～100ｎｍ)有大量的界面或自由表面各纳米单元之间存在着或强或弱的相互作用基于以上结构上的特殊性,使纳米材料具有一些独特的效应,包括小尺寸效应和表面或界面效应等,因而在性能上与具有相同组成的传统概念上的微米材料有非常显著的差异,表现出许多优异性能。三、纳米材料的分类纳米陶瓷材料纳米碳材料纳米高分子材料纳米复合材料微乳液四、纳米粒作为药物载体纳米粒作为新型药物载体-使其在药物输送方面具有许优越性：可缓释药物，延长药物作用时间，可以达到靶向输送的目的，从而显著的提高疗效，降低毒副作用，提高药物的稳定性，有利于存储。同时也可建立一些新的给药途径，例如：体内局部给药、粘膜吸收给药、多肽药物的口服给药纳米粒作为药物载体的优势载体纳米粒作为异物而被巨噬细胞吞噬,到达网状内皮系统集中的部位。载药纳米粒由于载体材料的种类、配比的不同具有不同的释药速度。纳米粒粒径小且具有粘附性，有利于延长局部用药时滞留性的增加，药物与肠壁接触时间，提高药物口服吸收的生物利用度防止药物在胃酸性条件下水解，大大降低药物与蛋白酶等消化酶接触的机会，提高药物在胃肠道中的稳定性。可改变膜运转机制，增加药物对生物膜的通透性。目录1.缓控释制剂2.纳米材料与技术3.纳米药物缓控释系统4.展望新型材料应用介绍纳米药物缓控释系统纳米药物缓控释系统纳米控释系统包括纳米粒子(Nanoparticales)和纳米胶囊(Nanocapsules),它们是直径在10～500nm之间的固状胶态粒子,活性组分(药物、生物活性材料等)通过溶解、包裹作用位于粒子内部,或者通过吸附、附着作用位于粒子表面。目前纳米控释系统主要应用于药物载体和基因载体，它能穿过组织间隙并被细胞吸收，可通过人体最小的毛细血管，还可通过血脑屏障。纳米换控释系统的载体材料可生物降解的聚合物体系卵磷脂、聚己内酯、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物等天然大分子体系，天然蛋白、明胶、多糖生物细胞：人体红细胞，具有可变化的形态、大小常用纳米控释系统的制备方法•不同单体通过聚合反应制备纳米控释系统的乳液聚合和界面聚合技术•超声乳化-溶剂挥发法制备纳米控释系中药物释放机理•药物通过囊壁沥滤、渗透和扩散出来;•或基质本身的溶蚀而使其中的药物释放出来。纳米药物缓控释系统的优越性缓释药物，从而延长药物作用时间达到靶向输送药物的目的减少给药剂量，降低药物的毒副作用提高药物稳定性，便于储存保护药物，防止药物被酶的降解帮助核昔酸转染细胞,并起定位作用纳米缓控释系统运载蛋白、多肽类药物蛋白、多肽类药物的固有缺点口服时易被胃肠道内的酶降解，常需注射给药生物半衰期极端，需重复给药多数多肽类药物不易通过生物屏障纳米换控释系统可以较好地克服这些缺点，并且使得多肽及蛋白类药物的口服有效。纳米缓控释系统运载蛋白、多肽类药物增加蛋白药物口服吸收的纳米粒子可能吸收机制Gautier等人制备的载有生长激素释放因子(GRF)的可生物降解的聚氰基丙烯酸异己酯纳米粒子,动物皮下后证明缓慢释放GRF,GRF稳定血浆水平能够维持近24小时,而游离的GRF注射后2分钟血浆水平达高峰,100分钟已不再检测到,显示纳米粒子所载GRF的生物利用度明显提高。JasonC.Stanwick等人将NT-3包裹于PLGA纳米粒子中，再将纳米粒子分散于可用于注射的透明质酸、甲基纤维素水凝胶（HAMC）中，制备出一种载纳米粒复合水凝胶。实验结果表明，此纳米粒复合水凝胶对药物具有缓释效果，如图：缓释结果制备过程纳米缓控释系统运载核苷酸保护核苷酸，防止核苷酸的降解有助于核苷酸转染细胞，并起到定位作用能够靶向输送核苷酸运用纳米换控释系统运载核苷酸具有以下优势Chavany等研究了聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子吸附寡核苷酸的影响因素,证明无论在缓冲液还是细胞培养基中,结合在纳米粒子上的寡核苷酸都具有对抗核酸酶的作用,防止了核苷酸的降解,并且通过细胞对纳米粒子的吞噬作用而增加了寡核苷酸进入细胞内的量,同时增加其在细胞内的稳定性。纳米缓控释系统运载核苷酸Godard等人将胆固醇结合到十二聚体的寡脱氧核糖核酸上,形成复合物,该复合物通过胆固醇基团吸附到聚氰基丙酸烷基酯纳米粒子上,然后转染人类膀胱癌细胞T24,该复合物能与Ha-ras原癌基因mRNA变异区互补而形成双螺旋,从而起到反义效果,抑制了人类膀胱癌细胞T24在培养基中的增生。纳米缓控释系统运载核苷酸纳米缓控释系统在恶性肿瘤中的应用与常规药物相比,抗肿瘤类类药物往往具有较强的细胞毒性,对药物控制释放的要求更为严格。纳米控释系统最重要的应用之一是用作抗肿瘤药物的输送。细胞活性的加强和肿瘤内脉管系统的衰弱导致静脉内纳米粒子的聚集,静脉途径给予的纳米粒子在肿瘤内输送,提高药物的利用效率,避免全身性的副作用,减少了给药剂量和毒性反应。Ahmed等制备了同时载有两种不同溶解性药物的两亲嵌段共聚物,其中间为亲水性内腔载有亲水性药物多柔比星,外周厚层疏水膜载有疏水性药物紫杉醇,亲水段外壳可使共聚物逃避内皮系统的捕获,延长纳米粒在体内的循环时间,该共聚物用于荷瘤鼠的疗效较分别使用两药提高了2倍。纳米缓控释系统在恶性肿瘤中的应用Alexiou等证明磁纳米粒是靶向治疗肿瘤肿瘤的良好载体,高效液相色谱法分析结果显示肿瘤区的药物浓度远高于身体其它部位,磁靶向治疗后肿瘤组织的抗癌药物浓度远远高于普通化疗后的药物浓度。纳米缓控释系统在恶性肿瘤中的应用纳米缓控释系统在糖尿病治疗方面的应用糖尿病治疗的主要目的是纠正糖、蛋白质和脂肪代谢异常,使血糖恢复正常。合理有效的糖尿病治疗的关键是使血糖达到并维持在正常或近正常的水平,同时尽量减少低血糖的发生。胰岛素(insulin,INS)的降糖疗效明显,但普通制剂的胰岛素直接使用后,吸收只有1%,因此,给药的关键是提高生物利用度。※存在的问题大量的研究工作证实,口服纳米囊可保护INS不被酶破坏,提高了INS的生物利用度,从而可减少用药次数。※解决方法纳米缓控释系统在糖尿病治疗方面的应用Messiah等制备的聚氰基异丁酯丙烯酸纳米粒可将药物作用时间从6h延长至72h,生物利用度更好。Christiane等用生物聚合物和非生物聚合物复配制得纳米粒子,可将胰岛素包裹在纳米粒子的内核,对胰岛素的包封率可达到约96%,并且实验证明有很好的缓控释效果壳聚糖壳聚糖，又名甲壳质，是自然界普遍存在的一种多糖，主要来源于虾蟹的外壳中，化学名称为β-(1-4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡聚糖，是由2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖以β-1，4糖苷键缩合而成。壳聚糖分子链上具有羟基、氨基两种活性基团，可通过酯化、酰化、水解等各种反应引入亲水集团得到水溶性衍生物，在低PH水溶液及酸性消化液中膨胀形成凝胶，阻止药物释放和溶出，依次特性可制成各种缓控释剂型。壳聚糖的结构式新型材料壳聚糖纳米粒药物载体壳聚糖纳米粒这一亲水性生物聚合物纳米结构作为一种新型的药物载体具有以下诸多优点：良好的生物可降解性和生物相容性无毒无刺激粘膜吸附性壳聚糖纳米粒药物载体常用的制备方法◆凝聚法或沉淀法◆共价交联法◆离子交联法◆乳滴聚解法◆乳化扩散法◆大分子复合法◆自组装法◆反相微乳法青藤碱是治疗风湿及类风湿性关节炎的常用药物，其盐酸盐制剂已开发成为临床用药，但由于其生物半衰期短，体内代谢快，需频繁给药才能达到一定的疗效，且存在胃肠道不良反应，限制了其临床应用。盐酸青藤碱-壳聚糖纳米粒（SM-CS-NPS）方法：采用微乳液-离子交联法，以三聚磷酸钠（TPP）作为交联剂，与酸性条件下壳聚糖带正电的游离氨基发生分子内及分子间交联作用制备盐酸青藤碱-壳聚糖纳米颗粒。壳聚糖纳米粒药物载体应用盐酸青藤碱-壳聚糖纳米粒（SM-CS-NPS）表征粒径：平均粒径98.3nm，粒径分布范围窄；电位：zeta电位+31.53mv，纳米分散体系稳定；包封率：78.2%；载药量：11.5%；稳定性：SM-CS-NPS的稳定性良好，对加速、热、光等具有长期稳定性；壳聚糖纳米粒药物载体应用盐酸青藤碱-壳聚糖纳米粒（SM-CS-NPS）壳聚糖纳米粒药物载体应用SM-CS-NPS电镜图壳聚糖纳米粒药物载体应用SM-CS-NPS体外释放特性SM在释放介质中释放迅速，5h内完全释放；SM-CS-NPS在体外的释放过程，前4h处于突释期，其原因可能是以吸附或镶嵌的形式附着在纳米表面的药物容易脱落，释放较快；此后便进入缓释期，此阶段药物的释放易扩散形式为主，缓释效果较好。表明SM-CS-NPS有良好的缓释效果。PNIPA类纳米水凝胶PNIPA(聚N-异丙基丙烯酰胺)类纳米水凝胶是一种具有环境响应性的智能高分子,是当前科学界研究的热点之一。它是一类能在水溶液中溶胀而不溶解的介于液体与固体之间的三维交联的软湿性材料。当水凝胶受到外界环境的刺激,如温度、溶液的组成、pH值、电场等变化时,其结构和性能(一般是体积)会随之发生突变,呈现体积相转变行为,从而具有智能功能。新型材料PNIPA类纳米水凝胶特性水凝胶受到外界环境的刺激,如温度、溶液的组成、pH值、电场等变化时,其结构和性能(