纳米药物与制剂-第3章

简单纳米药物—裸纳米粒子适于口服、注射给药途径，提高吸收和靶向性。纳米囊、纳米球、纳米胶束、纳米乳—纳米粒载药纳米给药系统根据药物的性质和制备方法可分为:第三章纳米药物的制备方法3.1纳米药物制备流程示意：原料药物载体材料附加剂修饰剂：（抗体、配体等）制备工艺纳米胶囊纳米球纳米胶束纳米乳等纳米粒3.2纳米药物结构形式：图3-1两种纳米药物结构形式3.3纳米（微粒）药物的制备方法：3.3.1基体式微粒药物制备方法:(1)直接粉碎法:优点：方法简单，粒径范围较大，可大批量生产缺点：形状不规则，粒径分布太宽，制备纳米级药物颗粒困难。目数粒度um目数粒度um目数粒度um53900404204003810200045350460301611905029754026208406025065021257108017880019所谓目数，是指物料的粒度或粗细度。一般定义是指在1英寸*1英寸的面积内的筛网，物料能通过该筛网，筛网的孔数即定义为目数。如200目，就是该物料能通过1英寸*1英寸内有200个网孔的筛网。(2)喷雾干燥法：药物、赋型剂或助剂喷雾/快速干燥药物微粒影响因素：物料组成、喷雾速度、干燥时的温度，干燥空气流量实例PLA+CH2Cl2+Fu超声后置于喷雾干燥器中：进口温度：50-70，出口温度：42，吸气流速：15m2/h，空气流速：70L/h，泵流速：25mL/min外表光滑，载药量：26.8%，平均粒径：1.09um，具有较好的缓释性(3)冷却造粒法：优点：药物颗粒均匀，球形好，粒径分布窄，无溶剂污染，但粒径较大，应用范围窄固态药物+载体加热/液化喷雾/冷却固态药物微粒TmTd3.3.2贮存式纳米微粒药物的主要制备方法流化床法凝聚法乳液及溶剂抽提蒸发法乳液聚合法形成胶束法（见第二章）界面聚合法凝聚相分离法（天然高分子法）高分子包囊法：（1）流化床法（1949年发明）药粉高分子溶液高速气流悬浮喷出干燥纳（微）米药物颗粒流化床示意图影响因素：气流流量和分布，喷液速度、温度用途较广，但缺点是药粉粒径100um时,比较难操作。制备的药物微粒包囊通常100um（2）凝聚法（沉淀法）高分子药物溶液电荷变化pH控制加入盐类非溶剂搅拌凝聚沉淀分离干燥纳米药物微粒单凝聚法复凝聚法分类单凝聚法：用一种高分子材料（如：明胶或CAP等）加入凝聚剂降低溶解度，使之凝聚成囊或成球，通过多次可逆凝聚过程，获得合适囊或球后，再加入交联剂固化成不粘连、不可逆囊或球复凝聚法：使用两种带相反电荷的高分子作为复合材料（如：明胶/阿拉伯胶或CMC/CAP、海藻酸盐/壳聚糖等），互相交联后自溶液中析出图3-1相分离微囊化步骤示意图（a）药物分散在液体介质中（b）加材料溶液（c）材料的凝聚（d）材料的固化凝聚方法：加入非水溶剂改变温度加入脱水剂（乙醇/丙醇/异丙醇、Na2SO4(NH4)2SO4）固化（加热、甲醛/戊二醛等）图3-2微囊的形态（a）均匀封闭球囊（b）空囊、单核/多核、粘连等（3）乳液及溶剂抽提-蒸发法（始于60年代）纳米乳（nanoemulsion）：粒径为10－100nm胶体分散系统亚微乳（submicroemulsion）：粒径为100－1000nm，呈浑浊或乳状微乳（microemulsion):常用制备方法：乳液方法---W/O，O/W复（双）乳液方法---W/O/W，O/W/O常用乳化剂：聚乙烯醇、明胶、司班、吐温等溶剂除去方法：抽提法---溶剂扩散快，表面呈多孔性包囊蒸发法---扩散慢，呈光滑表面包囊特点：有两层或多层液体乳膜结构，可有效控制药物的扩散速率，起到缓控释作用和“药库”作用可作为蛋白、多肽药物载体，避免胃肠液破坏良好的靶向给药系统（淋巴系统定向分布、与癌细胞有较强的亲和力复（双）乳：multipleemulsion也称二级乳，是由初乳（一级乳）进一步乳化而成的复合型乳剂。有W/O/W、O/W/O型，粒径小于50um图3-2高分子药物微包囊双乳液（W/O/W）制备方法示意图1.—药物水溶液2.—高分子有机溶液3.—油包水乳液4.—稳定剂水溶液5.—水包油包水乳液6.—水复（双）乳液（W/O/W）制备方法：影响因素：①油相的选择：液体石腊、长链脂肪酸、橄榄油、花生油、芝麻油等植物油，粘度在0.05~0.12Pas可得粒径适宜、稳定性高的复乳。②乳化剂的影响：非离子型乳化剂毒性小、较高的复乳产率而常用③相体积分数（油/水比）产率：W/O型初乳中水的相体积分数愈大，复乳产率愈低（复乳中油膜厚度变小而不稳定)复乳中初乳占的相体积分数增大时，复乳产率开始不同程度提高内水相在初乳中可占比例最好为25%-50%④搅拌速度和时间成乳时，第一步加入溶液宜慢，搅拌速度应稍大于第二步，不应激烈，否则乳滴破裂。第二步W/O分散到水相时，油滴易破裂，内外水相会合并，油滴减少或不含内水相。⑤超声的影响：仅可用于初乳制备⑥包封药物的影响：能与表面活性剂反应的药物降低复乳的稳定性，药物还可能引起内外水相的渗透压差，从而影响乳剂的稳定性。举例：曲安西龙醋酸酯+水聚乳酸，PVA，氯仿溶液中油包水乳液0.5％明胶水溶液中W/O/W复相乳液15℃搅拌蒸发40℃蒸发45min，分离、洗涤、干燥500nm纳米胶囊分散超声波分散（肾上腺皮脂激素）（4）乳液聚合法分散介质：水或有机相，重量60％～70％单体：乳液分散相，重量30％～40％乳化剂：重量0.2％～5％（普通乳）；20－30％（纳米乳）常用乳化剂：硬脂酸盐—阳离子表面活性剂十二烷基酚醚聚氧乙烯硬脂酸失水山梨酸醇酯硫酸酯盐、磺酸盐、磷酸酯盐－阴离子表面活性剂非离子型表面活性剂聚合反应引发剂：重量0.1％～1％过氧化物型—自由基引发剂氧化还原型引发剂4-12自组装微胶粒的乳化聚合过程示意图W/O乳化聚合4-13W/O乳化聚合过程示意图油相表面活性剂保护的单体水滴引发剂搅拌片①O/W乳化聚合甲基丙烯酸甲酯（单体）药物引发剂（过二硫酸钾）如：氰基丙烯酸酯（单体）pH＜3.5自聚纳米药物胶体（丁达尔现象）加热引发聚合(a)(b)纳米药物胶囊引发剂：少量OH—(c)其它：聚甲基丙烯酸、丙烯酰胺、苯乙烯、乙烯吡啶磷酸盐缓冲溶液/乳化剂②W/O如：丙烯腈或醋酸乙烯酯+药物有机相中（环己烷、氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯等）纳米药物胶囊注：有机溶剂、残存单体、毒性较大、实际应用不大分散到引发聚合（5）界面聚合法3-3界面聚合过程示意图①界面缩聚L—赖氨酸+血红蛋白+碳酸钠水溶液毛细管针头注射器中Na,Nb—L—对苯二甲酰氯+环己烷+氯仿+四乙基氯化铵380nmNa,Nb—L—对苯二甲酰赖氨酸纳米药物胶囊850V电压0.012ml/min界面缩聚②自聚反应0.5ml氰基丙烯酸酯+药物4ml矿物油+50ml乙醇毛细管针头注射器中0.5％磷脂类表面活性剂pH=6水溶液中（POLOXAMEX/08）200～300nm纳米药胶囊+缓慢注射搅拌下③界面沉聚聚乳酸+药物+苯甲酸苯酯+丙酮毛细管针头注射器中磷脂类非离子表面活性剂水溶液230nm纳米药物胶囊缓慢注射（6）凝聚相分离法（天然高分子法）天然高分子化合物（酪蛋白、明胶及多糖等）在一定条件下（温度、盐析、非溶剂等）凝聚形成微胶囊或纳米胶囊举例：抗癌药物（巯嘌呤）磁性颗粒酪蛋白水溶液（200mg/ml）油相吐温表面活性剂稳定的乳液W/O石蜡油浴100～180℃10min酪蛋白变性凝固硬化抗癌、磁性纳米胶囊超声波W/O=1/40～80思考题1）复（双）乳法与普通乳液法（一级乳）相比较，具有那些优点？2）制备贮存式药物微粒有哪些方法？3）基体式药物微粒和贮存式药物微粒的释药机制有哪些异同点？乳化剂的选择一、常用乳化剂（1）天然乳化剂：阿拉伯胶、明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇特点：乳化能力不强，但易形成高分子膜而使乳滴稳定；无毒、价廉存在批次差异，易发生微生物污染（2）合成乳化剂：离子型：阳离子型：硬脂酸盐阴离子型：硫酸酯盐、磺酸盐、磷酸酯盐两性表面活性剂：氨基酸型、甜菜碱型等非离子型：脂肪酸山梨坦（span,亲油性）聚山梨酯（tween，亲水性）如：span80（司盘80）及tween80（吐温80）已用于制备胰岛素复乳和5-氟尿嘧啶复乳（3）混合乳化剂为调整HLB值，常用混合乳化剂HLB值：Hydrophile-LipophileBalance，在药剂学中是指，表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油和水的综合亲和力。根据经验，将表面活性剂的HLB值范围限定在0~20之间。亲水性表面活性剂有较高的HLB值，亲油性表面活性剂有较低的HLB值HLB值均以石蜡的HLB＝0，聚乙二醇的HLB＝20，十二烷基硫酸钠的HLB＝40作为参考标准，其他表面活性剂的HLB值可用浊度法即由它在水中的的溶解情况估计该表面活性剂的HLB范围。HLB值越大，表示该表面活性剂的亲水性越强，反之，则亲油性越强，HLB值在10附近的亲水亲油能力均衡不同HBL值的表面活性剂有不同的作用。如：1~3作消泡剂3~6作W/O型乳化剂7~9作润湿剂8~18作O/W型乳化剂13~18作增溶剂混合型乳化剂的HLB值计算公式：HLB=(HLBaWa+HLBbWb)/(Wa+Wb)或HLB=HLBaWa%+HLBbWb%由两种以上的乳化剂组成的计算方法类推如：制备盐酸川穹嗪W/O/W型复乳100ml，测得乳化剂I的HLB值为4.5时，油相为液体石蜡的W/O初乳最稳定，则以span80(HLB:4.3)和tween80(HLB:15)为混合乳化剂（用量100g/L)时，计算各需多少量?(W1*4.3+W2*15)/(W1+W2)=4.5W1+W2=10解方程得：W1=?W2=?(9.81*4.3+0.19*15)/(9.81+0.19)=4.5