纳米药物与制剂-第7章

第七章水溶性高分子药物载体天然高分子载体人工合成高分子载体生物可降解性高分子载体非生物降解性高分子载体水溶性高分子载体7.1PEG水溶性载体及其特点：可同其它聚合物共混、共聚等来改善聚合物材料的亲水性及血液相容性结构：PEG、PEO其它：壳聚糖、明胶、环糊精、海藻酸盐（天然）聚L-谷氨酸、聚甲基丙烯酸－2－羟乙酯（PHEMA)（合成高分子）PEG载体的优点（1）亲水性、柔性、抗凝血性、抗巨噬细胞吞噬性（2）PEG修饰纳米给药系统：能阻止药物微粒的凝集使药物稳定，且能躲避网状内皮系统的识别和吞噬，延长纳米粒在体内循环时间，提高生物利用度（3）PEG修饰蛋白质类药物：有效延长半衰期，保留药物生物活性，提高药用蛋白质的生物利用度；（4）PEG与药物键合形成疏水性药物的PEG前药，提高药物生物利用度，增加药物稳定性和难溶性药物的水溶性PEG在药物制剂中的应用1、可用作注射用的复合溶剂，栓剂基质，软膏基质，助悬剂2、用作固体分散体的载体增加难溶性药物的溶出速率，如：肖玉秀等[1]利用熔融法制备的以PEG2000为载体的阿司匹林一PEG2000(1：9)固体分散体，其药物溶出速度显著高于原料药及物理混合物。3、修饰蛋白1991年PEG修饰的腺苷脱氨基酶(PEG～ADA)[2]成为通过美国FDA认证的第一种修饰蛋白，它用于治疗因腺苷脱氨基酶缺乏引起的严重综合免疫缺陷症。被修饰后的大分子的免疫原性大大降低，体内循环时间明显延长。4、疏水性药物制成PEG前药Greenwald等[3]发现用PEG修饰过的紫杉醇可以提高原药的水溶性，延长其在体内的半衰期，还可以减小紫杉醇的毒副作用，并证明可用作前药。5、修饰脂质体[4]目前，PEG修饰的阿霉素脂质体在国外已经批准上市，与原型药物相比，降低了心脏毒性，增强了病人的耐受性，在体内更好地发挥了控释和靶向药物的作用。6、修饰其他载体，如PEG与聚乳酸共聚，PEG接枝共聚等References:1.肖玉秀．耿灏．张凯．阿司匹林固体分散物的研究．中国现代应用药学志,1999,16(5)：20～222.InadaY.,FurukawaM.,SasakiH.,etal,BiomedicalandbiotechnologicalapplicationsofPEG-andPM-modifiedproteins[J],TrendsBiotechnol.,1995,13:86~913.GreenwaldR.B.，ChoeY.H.，ConoverC.D.,eta1,EfectivedrugdeliverybyPEGylateddrugconjugates[J],AdvDrugDelivRev,2003,55(2):217～2504.YanJ.Q.,TongY.,WangJ.Y.,Preparationandantitumoreffectoftaxol-containinglipesome［J］,PharmBiotech(inChinese),1996,3(3):154~1577.2PEG共聚物二嵌段共聚物：PEG-PGA；PEG-PLA三嵌段共聚物：PGA-PEG-PGA；PLA-PEG-PLA结构式：AAAAAABBBBBBAAAAABBBBBAAAAAOCH2COnOCH2COnCH3PGAPLAOOOOH3CCH3Sn(Oct)2orZnCl2degradationHOCH2COOHOCH2COnCH3CH3Micelle（胶束）的形成方式二嵌段共聚物：PEG-PLAPEG-PGA(o/w,w/o,w/o/w)→三嵌段共聚物：PEG-PLA-PEGPLA-PEG-PLA(o/w,w/o,w/o/w)→7.3其它水溶性高分子载体天然高分子：海藻酸盐、环糊精合成高分子：水凝胶（PHEMA)（1）海藻酸盐（Alginate）图4-1海藻酸钙凝胶粒的制备示意图特点：①能与二价金属离子（Ca2+)形成配合物—凝胶②稳定存在，很好的生物相容性和黏膜靶向性③制备方法温和④可通过pH控制释放速度，具有小肠靶向性优点：1、海藻盐纳米凝胶是水溶性的2、物理交联，不产生其它副作用3、pH敏感，可控与靶向释放4、加工过程均在水性介质中，中性环境，可以保护蛋白质药物的活性载药途径：成球后在药液中溶胀与海藻酸钠溶液混合直接包入（2）环糊精（Cyclodextran，CyD)①α,β,γ环糊精：分别由6，7，8个葡萄糖分子构成；β环糊精最为常用；孔隙径：0.6-1nm②β环糊精结构式：图4-2β环糊精结构示意图③β环糊精载药图示：药物Β-CD1:1包合物1:2包合物1:1包合物具有超微结构，呈分子状输运；分散效果好，易于吸收；释药缓慢，副反应低。载药量低特点：（3）水凝胶（Hydrogel)水凝胶：是由亲水性高分子借助化学键或其它键（氢键、离子键、疏水键等）交联形成的一类可吸水膨胀的三维网络材料）特点：三维网络、吸水膨胀高度的生物相容性环境响应（温度、pH、离子强度等)Ref.:药物新剂型与新技术第二版，陆彬主编，193页水凝胶载体释药机制：溶胀扩散控制材料溶蚀控制水凝胶载体种类：天然：聚多糖、聚藻酸、葡聚糖、纤维素、蛋白质（明胶、白蛋白）等合成：聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸－2－羟乙酯（PHEMA)等水凝胶的制备方法：(A)交联剂存在时的聚合反应（PHEMA）(B)水溶性聚合物的共价交联（壳聚糖等）(C)离子配位物理交联（海藻酸盐）(D)特异性反应（如蛋白质类可逆性变性、盐析）A、聚甲基丙烯酸羟乙酯PolyhydroxyethylMethacrylate，PHEMA(化学结构式？）由单体甲基丙烯酸羟乙酯聚合而成，不含水时为无色透明的固体，吸水后成为水凝胶PHEMA亲水性好和透气性好，具有良好的生物相容性，可煮沸消毒，易进行表面改性。PHEMA可用作人工角膜、人工玻璃体、义齿基托软垫底、氧化酶固定、缓释药物包裹、耳鼓膜塞、烧伤创面保护、人工软硬组织及医疗用品表面亲水化B、聚乙烯醇Polyvinylalcohol，PVA聚乙烯醇是侧链上带有羟基的乙烯类聚合物，是一种水溶性高分子材料PVA可溶于水及极性强的溶剂，侧链上的羟基可进行各种化学反应分子量30000下的PVA对机体无毒、无刺激、无过敏反应。长期使用分子量50000以上的PVA对肝、肾、肺有一定损害PVA通常以纤维、薄膜、微胶囊或中空纤维的形式可用作药膜、药物缓释、酶固定、止血纤维、血液过滤分离等CrosslinkedPVAmicrospheresZhengWang,JuntaoLuo,X.X.Zhu,JournalofCombinatorialChemistry,2004,6(6),961-966.C、医用聚丙烯酰胺Polyacrylamide，PAAMPAAM是一种水溶性丙烯酸类聚合物，性质类似于PHEMA，但亲水性更好，对热和碱性介质不太稳定PAAM单体有使神经肌肉功能失控的毒性，因此要求医用PAAM中游离单体不超过0.05%PAAM主要用作软接触镜、吸水性吸附剂、医疗用品表面亲水化等D、医用聚电解质络合物Polyelectrolyte由多阳离子物(如明胶)和多阴离子物(如阿拉伯胶)在水中络合絮凝并用甲醛交联而成聚电解质络合物血液相容性好，常用作人工肾膜及微胶囊包膜材料聚乙二醇（Polyethyleneglycol,PEG）是由环氧乙烷与水或是乙二醇逐步加成聚合得到的分子量较低的水溶性聚醚，结构式是OCH2CH2OHHn:200－8000MwO+NaOHHO-CH2CH2O-Na+OOCH2CH2O-Na+HnH+OCH2CH2OHHnPEG的合成方法之一聚氧乙烯（Polyethyleneoxide,PEO）也可由环氧乙烷在催化剂的作用下开环聚合得到，结构式如下图所示，图中R和M可以是烷基、烯基、芳基等OCH2CH2OMRn:105－106MwOH+nCO2OCH2CH2nPEO的合成方法之一两端的基团可以是烷基、烯基、芳基等，催化体系如烷氧基铝-水-乙酰基乙烯酮等