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立普妥产品知识学习要点立普妥的药效学机制主要药代动力学特点总体安全性肝脏和骨骼肌安全性禁忌使用的临床情况主要的药物相互作用说明书区分不同他汀适应证高胆固醇血症：原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症患者。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如LDL血浆透析法)合用或单独使用（当无其它治疗手段时）。冠心病：冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病,症状性动脉粥样硬化性疾病等)合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，适用于：降低非致死性心肌梗死的风险降低致死性和非致死性卒中的风险降低血管重建术的风险降低因充血性心力衰竭而住院的风险降低心绞痛的风险达峰时间他汀达峰时间（h）消除半衰期（T1/2，小时）阿托伐他汀1～214（20～30）辛伐他汀44洛伐他汀23氟伐他汀0.5～10.5～2.3普伐他汀1～1.51.3～2.8瑞舒伐他汀3～519(13～20)减少肝脏胆固醇的合成立普妥：HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂LDL的代谢和清除增加VLDL转化成LDL的量减少LDL受体上调VLDL的产生减少TC,LDL-C和TG减少立普妥(阿托伐他汀钙)作用机制立普妥的主要药代动力学特性(总结1)Tmax血药浓度达峰时间:1-2小时T1/2平均血浆清除半衰期：14小时活性代谢产物:邻羟和对羟对HMG-CoA还原酶抑制活性半衰期为20-30小时立普妥强效降脂作用的作用机理是什么？立普妥的平均血浆清除半衰期为14小时，明显优于其他他汀类药物（2-3小时）。同时，立普妥的邻羟和对羟代谢产物都具有降脂活性，作用时间更可长达20-30小时，即对HMG-CoA还原酶的抑制作用不仅加强而且明显延长，确保了立普妥强而持久的调脂效果。人体肝内P450酶的平均组成CYP450包括许多同工酶他汀类药物代谢途径洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀体内30%以上的药物氟伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀CYP4503A4CYP4502C9CYP4502C19活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出硫酸化为无活性产物从肾排出P蛋白水平相互作用与他汀代谢有关CYP450系统诱导剂和抑制剂CYP3A4CYP2C9他汀诱导剂抑制剂他汀诱导剂抑制剂阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥类利福平地塞米松环磷酰胺卡马西平曲格列酮金丝桃酮康唑，伊曲康唑氟康唑，红霉素克拉霉素，阿齐霉素三环抗抑郁药奈法唑酮，万拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，环孢霉素A他克莫司，硫氮卓酮维拉帕米，胺碘酮咪达唑仑，西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制剂氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑立普妥与氯比格雷合用安全吗？安全，因为：1从理论上看，两者可以安全地同时服用：虽然立普妥和氯吡格雷都是经CYP450代谢。但是，它们本身并不是CYP450的抑制剂或诱导剂，不会影响CYP450的活性。肝脏CYP4503A4表达丰富，在没有抑制剂存在的情况下，该酶足够同时代谢2种或2种以上常规剂量的药物而且氯吡格雷不仅可以经CYP4503A4代谢，也可经CYP4501A、CYP4502B等代谢。2从循证医学角度已经有MITRAPLUS、INTERACTION等比较大规模的研究证实两种药物合并使用的安全性。3竞争对手常常引用的Lau等人的研究:回顾性、非随机、小样本，入选不严，用间接方法评估血小板功能，其临床意义有限立普妥的主要药代动力学特性(总结2)由肝脏的细胞色素酶P4503A4代谢，原药及代谢产物主要从胆汁中排泄，2%经尿排泄肾功能不全对药物浓度和降脂疗效无影响肝功能不全减少药物清除，增加血药浓度立普妥的总体安全性特点是什么?最常见的不良反应为:鼻咽炎8.3%、关节痛6.9%、腹泻6.8%、四肢痛6.0%、泌尿道感染5.7%、消化不良4.7%、恶心4.0%、骨骼肌痛3.8%、肌肉痉挛3.6%、肌痛3.5%、失眠3.0%、咽喉痛2.3%。（任何剂量发生率≥2%且高于安慰剂组的临床不良反应）常见（≥1/100，1/10）；少见（≥1/1000，1/100）；罕见（≥1/10000，1/1000）；非常罕见（1/10000）关于肝脏安全性，立普妥有哪些特点？肝酶升高通常是轻微、一过性的，多发生在服药后的12周以内，一般不需要中断治疗均与剂量相关并且都是可逆性的，减量或停药后约1个月左右即可恢复至治疗前水平或正常具有临床意义的血清转氨酶（AST和/或ALT）持续升高(2次或2次以上超过正常值上限3倍)的发生率为0.7％关于肝脏安全性，服用立普妥有哪些注意事项？开始治疗前建议肝酶检测，并此后根据临床指征重复检测。在使用立普妥治疗过程中，如发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，立即停止治疗。如没有发现其他可能的病因，不要重新开始立普妥治疗。如果转氨酶持续升高超过正常值3倍以上，建议减低剂量或停用本品.对于未达此标准的患者，则可观察，最终的决定由临床医生依据病人的具体情况而决定慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史的患者禁忌:活动性肝病患者，可包括不明原因的AST和/或ALT持续升高者；立普妥的骨骼肌安全性特点是什么?2.5％的病人出现血清磷酸肌酸激酶(CPK)升高大于正常上限3倍有0.4％的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限10倍立普妥和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影响。任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素（如严重急性感染、低血压、大的外科手术、创伤、严重代谢、内分泌和电解质紊乱、未控制的癫痫发作）易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭，应暂停或中断立普妥治疗。对于骨骼肌安全性,服用立普妥有哪些注意事项？慎用于易感横纹肌溶解症的患者,应在治疗前测定CPK：•肾损害病史•甲状腺功能低下•个人或家族遗传性肌病史•既往他汀或贝特类药物肌损伤史•既往肝病史和/或大量饮酒•对于70岁以上的老年人，可根据是否存在其他横纹肌溶解症易感因素，来判断该项检查的必要性若基线CPK水平明显升高（超过正常上限5倍），不应开始治疗治疗期间,如何监测骨骼肌安全性?肌病定义：肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶CPK超过正常值上限10倍以上（说明书）如果肌肉症状严重，引起日常不适，即使CPK水平≤5倍正常上限，也应考虑终止治疗若症状缓解，CPK水平恢复正常，在密切监测下，可重新使用阿托伐他汀或换用另一类他汀，应从最小剂量开始如临床上发生CPK水平超过正常上限10倍或确诊/疑诊横纹肌溶解症时，必须停用阿托伐他汀剧烈运动或发热会使CPK增加，不应测定CPK立普妥的禁忌症活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏转氨酶持续升高已知对本品任何成份过敏妊娠。本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。孕妇服用本品可能对胎儿造成损害。对于育龄期妇女，只有那些极不可能受孕且已被告知潜在危害者可以处方立普妥。哺乳期妇女特殊人群患者，服用立普妥有特殊要求吗？老年人：年龄65岁以上及75岁以上的老年人,有效性及安全性与年轻受试者无差异。但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高。性别：血药浓度存在性别差异（Cmax女性比男性高约20%。而AUC女性较男性低10%）。然而临床应用中，降低LDL-C作用没有临床意义的性别差异。儿童：本品应只由专科医生在儿童/青少年中使用。•本品在儿童的治疗经验仅限于少数(10到17岁)杂合子家族性高脂血症；•推荐起始剂量为10mg/日，20mg/日以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行。•立普妥用于儿童/青少年时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。肾功能不全患者：•肾脏疾病对立普妥的血药浓度和降LDL-C作用无影响，因此，肾功能不全的患者无需调整剂量。血液透析患者：•尽管仍未对终未期肾病的患者进行研究，由于这个药物与血浆蛋白广泛结合，因此血透并不能显著提高立普妥的清除率。如何服用立普妥？病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。剂量•常用的起始剂量为10mg每日一次。•剂量调整时间间隔应为4周或更长。•最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效若用立普妥调脂治疗4-6周已达标，是否需长期治疗？胆固醇合成是始终进行的。所以他汀的服用必须是长期的。他汀不仅能够降脂，还可以稳定逆转斑块，降低长期心脑血管事件的发生。研究表明，他汀使用十年以上仍在继续获益。《中国成人血脂异常治疗指南》第四部分（治疗进程监测）也指出“达标后继续治疗并定期监测有关指标。根据病人的具体情况确定是否进行剂量调整”。立普妥药物相互作用细胞色素P4503A4强抑制剂，如：克拉霉素、蛋白酶抑制剂、伊曲康唑联立普妥与CYP3A4强抑制剂合用药可引起阿托伐他汀血浆药物浓度升高，药物相互作用取决于不同产品对CYP3A4的影响程度葡萄柚汁包含抑制细胞色素P4503A4的一种或更多成分，能增加阿托伐他汀的血药浓度，尤其当摄入大量柚子汁时（每天饮用超过1.2升）环孢菌素使阿托伐他汀血浆药物浓度增加，发生肌病的危险性增加，立普妥与环孢菌素应避免联合应用利福平和其他细胞色素P4503A4诱导剂立普妥与细胞色素P4503A4诱导剂（如依法韦仑、利福平）联合应用能使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低。建议立普妥与利福平同时给药。吉非罗齐HMG-CoA还原酶抑制剂与吉非罗齐进行联合应用时，造成肌病/横纹肌溶解发生的风险增高，因此立普妥与吉非罗齐应避免联合应用。其他贝特类药物已知HMG-CoA还原酶抑制剂与其他贝特类药物联合应用会造成肌病的发生风险增高，当与贝特类药物进行联合应用时，立普妥的服用应谨慎烟酸当立普妥与烟酸进行联合应用时，对骨骼肌造成影响的风险可能增高。在这一情况下，应考虑减低立普妥的服用剂量地高辛当多剂量立普妥与地高辛合用时，地高辛的稳态血浆浓度增加约20%，患者服用地高辛时应适当地监测。口服避孕药与口服避孕药合用时，分别增加炔诺酮和乙炔雌二醇的药时曲线下面积AUC约30%和20%。当服用本品的妇女选择口服避孕药时应考虑到AUC的增加。华法林当患者接受华法林长期治疗时，立普妥对凝血酶原时间无临床显著影响秋水仙碱有关于阿托伐他汀与秋水仙碱联合应用时肌病（包括横纹肌溶解）发生的报道，当对阿托伐他汀与秋水仙碱进行联合处方时应谨慎。规格与效期【贮藏】密闭保存。【包装】铝/铝水泡眼包装；盒装；7片/盒，10片/盒。【有效期】10mg、20mg：36个月；40mg：24个月【执行标准】YBH19122005-2004Z【批准文号】10mg：国药准字H2005140720mg：国药准字H2005140840mg：国药准字H20051409【生产企业】企业名称：辉瑞制药有限公司生产地址：辽宁省大连市大连经济技术开发区大庆路22号说明书区分不同他汀分子结构适应症降脂疗效用药方便安全性OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHCa++OFOHOHNa+CO立普妥（阿托伐他汀）氟伐他汀OCH3H3CNNHCNCH3CH3瑞舒伐他汀吡咯环二羟基庚酸芳香基团同是他汀，分子结构不同说明书区分不同他汀分子结构适应症降脂疗效用药方便安全性立普妥，唯一获准中国冠心病适应症的他汀28适应症他汀立普妥普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀氟伐他汀冠心病√冠心病合并高胆固醇血症患者√√高胆固醇血症原发