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Continuous-FlowSynthesisoftheAnti-MalariaDrugArtemisinin抗疟药物青蒿素的连续流式合成符晓婕Anti-MalariaDrugs主要内容•简介•理化性质•青蒿素的合成•工业生产装置•疟疾仍然是一个主要的全球性健康问题，每年约有一百万人死于这种疾病，这种致命的疾病主要是由恶性疟原虫引起的。•青蒿素(artemisinin)是目前最有效的治疗耐多药疟原虫疾病的一种药物，尤其对脑型疟疾和抗氯喹疟疾具有速效和低毒的特点,已成为世界卫生组织推荐的药品。简介•2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。拉斯克－狄贝基临床医学研究奖这一医学发展史上的重大发现，每年在全世界,尤其在发展中国家,挽救了数以百万计疟疾患者的生命。青蒿素的抗疟研究早在数千年前，中国人民已经知道了用艾草治疗疟疾。现代药理研究证实，青蒿素之所以能治疗疟疾，其作用机制是通过它与疟原虫中的高铁成分结合后，发生化学反应，产生可以破坏细胞膜的“自由基”，从而使单细胞疟原虫死亡。疟原虫分子式：C15H22O5分子量：282.33物理性状：无色针状晶体，味苦。溶解性：在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶。熔点：156-157℃(水煎后分解）青蒿素结构式青蒿素基本性质青蒿素的合成青篙素是从菊科植物青篙中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物，也可以先提取青蒿中含量较高的青蒿酸，或在工程酵母中生产，然后半合成得到。然而，依赖于培养的青蒿限制药物的供应，则大大提高了成本。•青蒿酸是一种理想的生产青蒿素的原料。不过,青蒿酸转化为青蒿素对化学家是一个艰巨的挑战。因为高产、可扩展性和低成本的生产过程非常复杂。•本文中连续合成的二氢青蒿酸是通过氢化青蒿酸转化来的，或在工程酵母发酵中产生，最后生成青蒿素。中央的反应是一个连续的光化学转化反应涉及一个单线态氧诱导的烯反应和三重态氧的加成，这引发了包括必要的内过氧化物集团的级联反应。•从技术讲这种简单、高效、低成本的合成在连续流动过程中具有扩展性，并且不需要隔离和净化中间体。•结合工程酵母中生产的青蒿酸，目前疟疾的药物通过半合成确保青蒿素的稳定供应大大降低了成本。•青蒿酸是一个双环的分子，缺乏结构的复杂性，赋予青蒿素抗疟疾活性。一株酿酒酵母已设计，以生产大量的青蒿酸。•青蒿酸转化成青蒿素涉及一系列具有挑战性的步骤。•由于太复杂的技术对传统的间歇式反应器和严格的成本大规模生产是不可行的。•光化学反应系统中单重态氧的使用是受限制的，因为光只可以穿透有限的液体距离通过光敏剂的吸收,如Beer–Lambert定律。•比尔郎伯（Beer–Lambert）定律是吸收光度法的基本定律，表示物质对某一单色光吸收的强弱与吸光物质浓度和厚度间的关系。将郎伯-比尔定律应用于测量粉尘浓度、化学原料的分析等。•随着反应容器体积的增加，这个问题逐渐恶化，大大减少了这个转化的效率和产量。•最近，我们发现光诱导单线态氧的产生可以实现对制备规模连续流动反应器，通过简单包装管道，使反应物绕流一盏有冷却装置的灯。•照明完整的解决方案是高效的，因为管是恒定的，直径较窄，并且是靠近光源。这样通过持续延长反应时间，产量会越来越大，（而不是增加反应容器的体积）。•流动化学额外的标志是更好地控制反应参数，如反应时间，温度，质量的转移，搅拌。•该二氢青蒿酸（2）转换成青蒿素（6）中，使用的光是价格相对低廉且对环境无害的，这在连续流动反应器的改造是非常具有吸引力的。•方案1中显示了用于该转化的反应序列。我们的挑战是通过三步光化学反应诱导将2二氢青蒿酸氧化为青蒿素（6），甲酸-介导的氧化（氧-氧键的裂解）三重氧气的氧化。对每个步骤调查研究，最终，将反应序列作为一个单一的连续流动式化学反应进行，不要求中间体的纯化。•首先，2二氢青蒿酸光氧化成三烯丙基氢过氧化物3，20mL体积的设备包括聚全氟乙丙烯（FEP）的管光化学反应器，该反应器含有450W中压水银灯，冷却至25℃。多种混合成分的溶剂，适量的氧气、气体压力以及流率，以确定最佳的条件。•为了防止火灾，不易燃的，大量的卤代溶剂是必需的，二氯甲烷（毒性小）是首选。•2溶液中加入二氯甲烷（2.5mL、min）（1）由一个VapourtecR2C+泵和氧气（5mL、min1）是由一个交付质流控制器，连接到一个气瓶。该解决方案2和氧气的混合使用的。四氟乙烯（ETFE）T-混频器。卟啉（TPP）作为光敏剂，在这些条件下，每分钟产生的1.5毫摩尔3，在91％的转化率和75％的产率。如果末端氧质子化，导致迁移的烯丙基形成半缩酮的10。在酸性的条件下，半缩酮开环形成烯醇4，它是一个形成青蒿素中间体。在酸性条件下，高度敏感的烯醇4可以被转换成醛11，会聚成六元内酯12Hockcleavage•研究发现樟脑磺酸，三氟甲磺酸铜、DOWEX、p-甲苯磺酸和三氟乙酸在反应3-4是最有效的溶剂。•三氟乙酸（TFA）具有最佳的诱导依赖Hockcleavage最终合成4，通过中间5至6青蒿素需要一个三重态氧的氧化，这触发了一系列的冷凝反应，产生含内过氧化基的三环结构（青蒿素）。•用适量TFA在0C处理3（流式反应器中的2光转换后获得的），并通过色谱法纯化后的6的产率为50％。反应器中的第一部分（32ml）溶液中保持在室温下，而最后部分（10mL）的混合物加热至60℃，以使反应更好地完成。•使溶液3在二氯甲烷中，流速2.5mL/min，氧在5.0mL/min，TFA0.5mL/min，光敏剂TPP流速2.5mL/min，。•该反应器是由：A：二氯甲烷中二氢青蒿酸和TPP，B：HPLC泵，C：质流控制器来控制氧气的流率，D：压力计，E：氧气罐，F：单向阀，G：ETFET-搅机，H：FEP管，I：石英浸没连接到一个冷却系统，J：Pyrex滤镜，K：连接到中压汞灯（450瓦）中，L:油藏TFA溶液，M:耐酸的HPLC泵，N：PTFE热反应器，O：反压调节器，P：集合烧瓶。•Hockcleavage发生在PTFE反应器（26毫升，保持在室温下，用16ml和10ml加热至60C。Hockcleavage需停留时间约2.5min，三重态氧氧化,再进一步冷凝。后的总停留时间为4.5分钟的产品流，主要得到6。用色谱法分离纯化取得了39％的6。•在此基础上，我们可以计算出这些特殊的设置，每天可以生产青蒿素200克。（在2009年的ACT疗程采购为158万美元）•进一步的优化可能有更高的产量，但即使在这段时间内，本文所公开的方法是能够满足不断增长的需求，低成本生产青蒿素治疗世界上疟疾的受害者。谢谢您的聆听！THEEND!