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肺结核病治疗肺结核病治疗四个阶段一、肺结核病的疗养时代。二、肺结核病萎陷疗法与外科治疗。三、肺结核病的化学治疗与不住院治疗。四、短程化疗与不住院全程督导治疗。肺结核病治疗的基本原则一、治愈病人二、防止重病人死亡三、防止产生合并症并引起肺广泛的损坏四、防止复发五、防止（继发）耐药发生六、切断结核菌传播、保护健康人群肺结核病的疗养时代家庭疗养1887年英国医生Philip在爱丁堡首先提出开展“防治所治疗法”（Dispensarymethod)，对肺结核病人进行家庭随访，指导病人家庭疗养和隔离，取得一定“效果”。因此，肺结核病人的疗养和隔离作为当时的一种治疗方法倍受人们关注。住院疗养为了真正达到隔离目的，十九世纪八十年代，德国人Brehmer提出用“休息和营养”方法来治疗肺结核病人。随后逐渐发展成为“休息、营养、空气、阳光”的住院疗养方法。强调必须设有足够的疗养床位数，1940年Chadwick主张一个地区的床位数应达到一年内结核病死亡人数的2-2.5倍。当时各国结核病床位数与死亡人数的比例分别是：英国2.1:1、日本2.2:1、美国3:1、德国4:1、加拿大5.1:1:、丹麦6.1:1、荷兰7.2:1。肺结核病萎陷与外科治疗肺结核的萎陷疗法一、人工气胸与人工气腹：1、治疗原理：空气注入两层胸膜或横膈与腹膜间，降低胸腔负压,从而牵引或升高横膈，使肺脏萎缩，减少呼吸动作，促使病变组织（如空洞）愈合。同时由于该处的淋巴流迟缓或减少，降低体内对结核菌毒素的吸收，改善机体的一般状况。2、治疗时间：人工气胸每周注气1次，每次500-600毫升，可持续治疗2-3年。人工气腹每周注气1次，每次800-1000毫升，可持续治疗3-4年。3、适应症：人工气胸适于肺上部有空洞病变。人工气腹适于两肺有广泛病变（特别是两肺下部病变），但又不宜进行手术治疗的病人。4、禁忌症：心肺功能不全；有比较明显胸膜增厚，或已合并胸腔积液，不宜行人工气胸者。合并有腹腔疾病或怀孕者不能使用人工气腹治疗。5、合并症：胸或腹腔积液、粘连、疝、纵隔气肿、脾扭转等。肺结核病的外科治疗一、压缩性外科疗法：1、骨膜外塑胶球填充术。2、胸膜外人工气胸术。3、一侧膈神经麻痹术。4、胸廓改形术。二、切除性外科疗法：包括一肺、一叶、一段肺切除。肺切除手术的适应症：纤维干酪厚壁空洞；大于4cm的球形病灶；一侧肺损坏；结核性支气管扩张；疑似肿瘤病变；反复咯血；结核性脓胸。术后并发症：支气管胸膜瘘；脓胸；结核播散。肺切除手术禁忌症：肺功能明显障碍；心功能不全；合并肺外结核威胁生命；合并其他严重疾病。肺结核的化学治疗化学治疗的基本原则早期：缩短传染期。联用：方案中含杀菌药、灭菌药、抑菌药。适量：保证药物的浓度达到试管内最小抑菌浓度10倍以上。规律：坚持规律用药是治疗成功的关键。全程：充分灭菌，减少复发。各种抗结核药物的发现（1）药名发现年发现人链霉素(Streptomycin-SM)1944Wacksman对氨基水杨酸钠(Acidumparaaminosalicyri-cum-PAS)1946Lehmann氨硫脲(Thiacetazon-TB1)1948Domagk土霉素(Terramycin-TM)1950Finlay紫霉素(Viomycin-VM)1951Finlay吡嗪酰胺(Pyrazinamide-PZA)1952Kushner各种抗结核药物的发现（2）药名发现年发现人异烟肼(Isoniazid-INH)1952Fox环丝氨酸(Cycloserin-CLS)1955Harned卡纳霉素(Kanamycin-KM)1957梅泽乙硫异烟胺(Ethionamide-1414th)1957Libermann卷曲霉素(Capereomycin-CPM)1961Herr利福霉素(Rifamycin-Rifupin-RFP)1966氟嗪酸（Ofloxacin)1981日本结核病化学疗法生物机理杀菌与灭菌抗结核药物联合方案杀死细胞外、内、中性、酸性环境中快速繁殖的细菌细胞外A菌群炎症病灶中的B菌群杀死细胞外、内快速繁殖菌消灭细胞外、内“顽固”菌结核结节、干酪炎症pH5-5.5的B菌群巨噬细胞内pH＜5.5的B菌群细胞内、外的C菌群消灭细胞内、外酸性或中性环境缓慢生长或间断繁殖的细菌治愈复发化学药物的的杀菌作用取决于病变中细菌的代谢状态1978年Mitchison等实验观察到结核病病变有四种菌群：A菌群：生长、繁殖旺盛，对药物敏感。B菌群：处在不良环境（如细胞内、酸性环境），代谢、繁殖缓慢，抗结核药物对其作用较小。C菌群：大部分时间处于代谢低下或静止状态（此时结核菌对药物不敏感），但可发生突然暂短的生长繁殖（此时抗结核药可以将其杀死）。D菌群：几乎完全处于休眠状态，抗结核药对其不起作用。主要抗结核药物对细菌在不同代谢情况下的杀菌作用（在试管内)药物A菌群B菌群C菌群链霉素＋＋＋00异烟肼＋＋0＋利福平＋＋＋＋乙胺丁醇＋－0＋－吡嗪酰胺00＋＋化学药物的的杀菌作用取决于药物的浓度通常情况下抗结核药物的浓度，达到试管内最小抑菌浓度（MIC）10倍或以上，才有杀菌作用。几种抗结核药在巨噬细胞内达到最小抑菌浓度(MIC)的倍数药物剂量(克)达到MIC的倍数3小时6小时异烟肼（快乙酰化）0.45508异烟肼（慢乙酰化）0.459045利福平0.66030乙硫异烟胺0.557乙胺丁醇1.232环丝氨酸0.54.53.5链霉素1.03.50卡那霉素1.000卷曲霉素1.000吡嗪酰胺2.010-158-11几种主要抗结核药的作用分级等级早期杀菌灭菌作用防止耐药产生高HR、ZH、R中E、RHE、S低S、Z、TS、E、TZ、TH:异烟肼R:利福平Z:吡嗪酰胺E:乙胺丁醇S:链霉素T:胺硫脲药物高峰血浓度决定治疗效果并为“顿服”提供依据Gangadharam在对异烟肼的研究中发现有五个因素与治疗效果有关：1、异烟肼服后6小时血清浓度2、血清浓度维持在0.2微克/毫升以上的时间3、高峰血浓度数值4、血清浓度维持在1微克/毫升以上的时间5、血清浓度在0.2微克/毫升所包括的范围其中第3条最重要，它决定“顿服”比“分服”更有效。结核菌的延缓生长期为间歇治疗提供科学依据结核菌接触药物后的延缓生长期药物浓度（毫克/升）接触药物后生长延缓期（日）6小时24小时异烟肼106-9乙硫异烟胺5010环丝氨酸10004-8乙胺丁醇1004-5吡嗪酰胺505-1040链霉素58-108-10利福平0.22-32-3氨硫脲1000天然耐药野生菌株的存在是导致耐药发生的基础天然野生耐药菌株的多少与结核病灶中的细菌数量多少成正比，即病灶菌群数量越大，天然野生耐药菌株越多；反之，病灶结核菌群数量越小，天然野生耐药菌越少。不同菌群中天然野生耐药菌的数量药物浓度（微克/毫升）不同菌群的天然野生菌数量106104102异烟肼0.0520000-400000-4000-40.10-2000-200.20-40001.00-10005.00-1000链霉素1.01000-200000010-20000-204.00-1000-10010.00-1000100.00-100选择学说：不规律治疗情况下，敏感菌株被杀死，而天然野生耐药菌株则继续生长并取代敏感菌株，从而产生耐药-下降与上升现象。适应学说：细菌适应了已变化的外环境。遗传基因学说：非染色体遗传基因“转移”。耐药产生的原因耐药下降、上升现象108。107。106。105。S+C+104。103。S-C+102。101。S-C-。。。。。。。。0369121518化疗方案制定的原则一、有效（痰菌阴转率在95%以上，复发率在3%以下）。二、不良反应少（特别是治疗率不超过5%）。三、病人可接受性好（主要是指耐受性与用药方便）。四、经济（国家免费治疗政策能保证实施）。五、药源充足（不要有中断药品供应的现象出现）。各种化疗方案的效果研究初治排菌病人单药（异烟肼）的疗效（印度马德拉斯化疗中心）年份剂量（mg/kg体重/日）使用方法一年阴转率（%）19638.7顿服7619638.7分服56196313.8顿服76“顿服”效果优于“分服”（药物血清高峰浓度与治疗效果有密切关系）增加剂量并没有增进疗效初治排菌病人二药（异烟肼+对氨柳酸）联用的疗效年份方案例数阴转率（%）资料来源1962H0.2g+P10g7182BMCR1964H0.2g+P10g6685马德拉斯1966H0.2g+P10g6682马德拉斯1966*H0.2g+P10g（6个月后H0.3g）6367马德拉斯1971H0.2g+P10g6878FOXH：异烟肼P：对氨柳酸*6个月后单用药疗效差初治排菌病人二药（异烟肼+氨硫脲）联用的疗效年份方案例数阴转率（%）资料来源1965SHP3个月后HP19397北京结防所1972SHP2周后HP8387马德拉斯1970SHP1个月后S2H29592IUAT1976SHP2个月后S2H29088马德拉斯1971SHP3个月后S2H2233100捷克S：链霉素H：异烟肼P：对氨柳酸T：氨硫脲加强期增加P或T并不增加效果初治排菌病人三药（SHP或SHT）联用的疗效年份方案例数阴转率（%）资料来源1965SHP3个月后HP19397.5北京结防所1972同上15991.0新加坡1972同上16599.0捷克1972*SHP2周后HP8387.0马德拉斯1969SHT2个月后HT14192.0东非1971SHT1个月后HT13495.0IUAT1971同上15994.0FOXS:链霉素H：异烟肼P：对氨柳酸T：氨硫脲*加强期短影响疗效不同加强期方案的疗效年份方案例数阴转率（%）资料来源1965SHP3个月后HP19397北京结防所1972SHP2周后HP8387马德拉斯1970SHP1个月后S2H29592IUAT1976SHP2个月后S2H29088马德拉斯1971SHP3个月后S2H2233100捷克S：链霉素H：异烟肼P：对氨柳酸T：氨硫脲加强期增加P或T并不增加效果不同加强期时间的疗效加强期（周）方案例数阴转率（%）资料来源*2SHT16290东非4SHT15994东非6SHT16296东非8SHP9398捷克13SHP10098捷克S：链霉素H：异烟肼T：氨硫脲P：对氨柳酸*2周的加强期效果不明显不同化疗期不同“加强期”时间的疗效方案化疗期（月）阴转率（%）SHP每日，13周后SH周2次1296同上1898SHP每日，13周后SH周1次1289同上189112个月与18个月的疗效一样周2次比周1次效果好间歇用药初治排菌病人标准化疗方案每日、周2次、周1次用药疗效年份方案例数阴转率（%）资料来源1971SHP每日，3个月后HP16599捷克1972SHP每日，3个月后SH周2次16898新加坡1976SHP每日，13周后SH周2次10098捷克1970SH每日，4周后SH周1次10188FOX1973SH每日，4周后SH周1次18185马德拉斯1976SHP每日，4周后SHP周1次17898马德拉斯S：链霉素H：异烟肼P：对氨柳酸异烟肼乙酰化对治疗效果的影响异烟肼乙酰化快、慢与疗效的关系方案阴转率（%）资料来源快乙酰化慢乙酰化SH周1次5676马德拉斯SHP周1次5387马德拉斯SH每日，4周后周1次7293马德拉斯SHP每日，3个月后周1次7897马德拉斯SHP每日，2周后周2次8488马德拉斯SHP每日，3个月后周2次9598捷克周2次用药，异烟肼乙酰化速度对疗效无明显影响短程化疗不同短程化疗方案研究结果方案疗程（月）例数2月阴转率（%）结束时阴转率（%）随访期（月）细菌学复发率（%）SHR61526997242HR618364972472SHRZ/4HT619183992472SHRZ/4HR619185991222SHRZ/4HZ618585991282SHRZ/4H6197851001210资料来自东非/英国医学研究委员会短程化疗不同治疗期的研究结果化疗方案疗程（月）例数2月