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肺结核的治疗中国医学科学院北京协和医院李龙芸一、概况•1985年来，全球结核病疫情呈逐渐上升趋势，再次成为世界严重公共卫生问题•世界卫生组织宣布:全世界已处于结核病紧急状态全球每年新发现病人1990年1999年发病病例750万1020万死亡病例250万350万•HIV感染和艾滋病破坏了机体的免疫系统，加剧了结核的发病，1/3HIV病人死于结核•细菌学涂片率低•2/3TB病人菌阴性•常存在漏诊及过诊•全世界1/3人被结核感染•每分钟有15人死于结核•95％病例分布在发展中国家•多菌耐药的结核菌感染率增加我国情况高患病者523/10万(593万\年)高耐药者初治耐药28.1％继发耐药41％高死亡者21/10万(25万\年)带菌者134/10万人二、结核病治疗首先考虑的问题1、病灶是否可逆？是化疗不可逆应手术如：干酪结核1cm化疗薄壁空洞如：结核球1.5cm手术厚壁空洞2.考虑不同菌群a.代谢活跃菌群，空洞内细菌不断生长b.细胞内菌群，例如巨噬细胞内的细菌；c.半休眠菌群，偶尔代谢繁殖的细菌d.完全休眠菌群，自行消亡的细菌3.治疗原则早期：组织未破坏、血运障碍小、包膜未形成,TB菌代谢旺盛足量：提高血液组织浓度联合：预防耐药、一种耐药4％，二种耐药少见规律：防止结核菌再度复发全程：防复发4、目前推行的治疗方法在医务人员直接面视下督导化疗（directlyobservedtreatmentshort-course,DOTS)5、化疗方案：强化＋巩固两个阶段三、基本抗结核药物的作用方式、效力基本抗结核推荐剂量（mg/kg）药物（缩写）作用模式效力每天每周3次每周2次异烟肼（H）杀菌高51015利福平（R）杀菌高101010吡嗪酰胺（Z）杀菌低253550链霉素（S）杀菌低151515乙胺丁醇（E）抑菌低15（30）（45）氨硫脲（T）抑菌低3尚不采用尚不采用四、抗结核药物的作用方式1.杀菌药物•异烟肼：在治疗的头几天即可杀死90％的细菌，它对代谢活跃、持续生长的细菌最为有效。•利福平：可杀死异烟肼不能杀死的半休眠菌。•吡嗪酰胺：可杀死细胞内（如巨噬细胞内）酸性环境中的细菌。2.灭菌作用•灭菌作用就是杀死所有的细菌，而耐药菌株是最难被杀死的。•杀死所有细菌的目的在于预防复发。•利福平＋吡嗪酰胺，使短程化疗成为可能3.耐药性的预防•从未接触过抗结核药物的菌群中会有少量自然发生的耐药变异菌株。•耐药变异菌株产生①不正确的抗结核药物组合；②抗结核药物治疗的不合理应用。•异烟肼和利福平在预防细菌对其他药物产生耐药方面是最有效的，链霉素和乙胺丁醇略微逊色。五、第一线抗结核药物异菸肼(H)吡嗪酰胺（Z）链霉素（S）乙胺丁醇（E〕利福平（R）氨硫脲（T）六、第二线抗结核药物1.氨基糖苷类:卡那霉素(K)、阿米卡星（A）卷曲霉素（CPM）。2.硫胺类：乙硫异烟胺（1314TH0）、丙硫异烟胺(1321TH)六、第二线抗结核药物3.氟喹诺酮类：氧氟沙星（0）、环丙沙星(CIP）、左旋氧氟沙星（V）。4.环丝氨酸/特立齐酮（terizidone)5.对氨水杨酸（P）6.利福平衍生物如利福布丁（RFB）七、结核病治疗方案初始（强化）期继续（巩固）期1.强化期（2个月）•结核菌被迅速杀死，病人大约在2周内变得无传染性，症状改善。•绝大多数痰涂片阳性患者在2个月内痰菌阴转。•在抗结核药物治疗早期,由于结核菌量较多，产生耐药的危险性较高。•应直接面视下化疗2、巩固期（4－6个月）•巩固期中使用药物较少，但时间较长。可以消灭残留的结核菌，杀死顽固菌株,以防止复发。•应直接面视下化疗，或每周督导一次•此期结核菌量少，产生耐药危险性较低3.在医务人员直接面视督导下化疗（DOTS）确保肺结核患者在全疗程中规律、联合、足量和不间断地实施规范化疗，减少耐药性的产生，最终获得治愈。八、初治肺结核定义：有下列情况之一者谓初治1.尚未开始抗结核治疗的患者2.正进行标准化疗方案用药而未满疗程的患者3.不规则化疗未满1个月的患者初治方案强化期2个月/巩固期4个月。•2S(E)HRZ/4HR•2S（E）HRZ/4H3R3;•2S3(E3)H3R3Z3/4H3R3;•2S(E)HRZ/4HRE；•2RIFATER/4RIFINAH(RIFATER：卫非特，RIFINAH：卫非宁）初治评定•初治强化期第2个月未痰涂片仍阳性，强化方案可延长1个月，总疗程为6个月不变（巩固期缩短1个月）•若第5个月痰涂片仍阳性，第6个月阴性，巩固期延长2个月，总疗程为8个月。初治评定•粟粒型肺结核（无结核性脑膜炎者）上述方案疗程可适当延长，不采用间歇治疗方案，强化期为3个月，巩固期为HR方案6～9个月，总疗程为9～12个月。•菌阴肺结核可在上述方案的强化期中删除链霉素或乙胺丁醇。九复制肺结核定义：有下列情况之一者为复治1.初治失败的患者2.规则用药满疗程后痰菌又复阳的患者3.不规则化疗超过1个月的患者4.慢性排菌患者复治方案：强化期3个月/巩固期5个月。常用方案：2SHRZE/1HRZE/5HRE;2SHRZE/1HRE/5H3R3E3；2S3H3R3Z3E3/1H3R3Z3E3/5H3R3E3;复治要点•复治患者应做药敏试验，对于上述方案化疗无效的复治排菌病例可参考耐多药肺结核化疗方案并根据药敏试验加以调整。复治要点•慢性排菌者一般认为用上述方案疗效不理想，具备手术条件时可行手术治疗•对久治不愈的排菌者要警惕非结核分支杆菌感染的可能性。十、耐多药肺结核的治疗对至少包括INH和RFP两种或两种以上药物产生耐药的结核病为MDR－TB，所以耐多药肺结核必须要有痰结核菌药敏试验结果才能确诊。耐多药肺结核化疗方案：主张采用每日用药，疗程要延长至21个月为宜，WHO一线药物中，除INH和RFP已耐药外，仍可根据敏感情况选用SM：耐SM病例可能也减少。PZA：多在标准短程化疗方案强化期应用故对该药可能耐药频率低，国际上治疗MDR－TB化疗方案中常使用它。EMB：抗菌作用与SM相近，结核菌对其耐药频率低。耐药肺结核治疗:二线药物1.氨基糖苷类:阿米卡星（AMK）多肽类卷曲霉素等2.硫胺类：乙硫异烟胺（1314TH〕丙硫异烟胺耐药肺结核治疗:二线药物3.氟喹诺酮类：氧氟沙星（OFLX）左氟沙星（LVFX），与PZA联用对杀灭巨噬细胞内结核菌有协同作用，长期应用安全性和肝耐受性也较好。耐药肺结核治疗:二线药物4.环丝氨酸对神经系统毒性大，应用范围受到限制。5.对氨基水杨酸钠为抑菌药，用于预防其它药物产生耐药性。耐药肺结核治疗:二线药物6.利福布丁（RBT〕：耐RFP菌株中部分对它仍敏感7.异烟肼对氨基水杨酸盐（帕星肼，PSNZ）：耐INH菌株中，部分对它敏感，国内常用于治疗MDR－TB。WHO推荐的MDR－TR方案●强化期使用AMK（或CPM）＋TH＋PZA＋OFLX联合至少三个月●巩固期使用TH＋OFLX联合巩固期至少18个月，总疗程21个月以上。已获得了药敏试验结果，可在上述药物的基础上调整，保证敏感药物在3种以上。●对病变范围较局限，化疗4个月痰菌不阴转，对其它抗结核药均已耐药，有手术适应证者可进行外科治疗。十一、常用抗结核药物剂量和副作用十二、其它抗结核治疗问题为何在强化期使用4种药物？1.某些人群中有高度的初始耐药性。2.使用含有3种药物的方案有产生选择性耐药变异菌株的危险，在细菌量大的情况下特别容易发生，如空洞性肺结核。3.含有4种药物的治疗方案减低了发生耐药、治疗失败或复发的危险性。为何仅在强化期使用吡嗪酰胺？吡嗪酰胺在头2个月内具有最强的杀菌效果，长时间使用效果渐降4个月的巩固期可行吗？巩固期一直使用利福平，4个月的巩固时间是可行的（如2SHRZ/4HR），因为异烟肼与利福平均为强大杀菌药物。而在通常6个月的巩固期（6HE或6HT）中，一般只用异菸肼这一种强杀菌药。预防利福平耐药的重要性利福平是最有效的抗结核药物，目前还不大可能有另一种新型抗结核药物能替代它。如果耐利福平菌株得以广泛传播，结核病将变得难以治疗。利福平耐药产生原因1.缺少抗结核治疗督导2.临床医生的不合理处方3.单用利福平等都将产生获得性耐药预防利福平耐药的最佳方法1.开展直接面视下治疗2.避免单用利福平3.尽可能地应用固定量的复合药片十三、特殊情况下抗结核药物的使用妊娠1.妊娠期间使用链霉素可导致胎儿永久性耳聋。2.妊娠期间禁用链霉素，以乙胺丁醇代替之。肾功能衰退1.利福平、异烟肼及吡嗪酰胺是安全的。2.链霉素经肾脏排泄，乙胺丁醇和氨硫脲则部分经肾脏排泄。肾功能衰退3.如有替代药物则避免使用链霉素与乙胺丁醇，否则应延长间歇时间并酌情减量。4.禁用氨硫脲，因为其治疗量接近中毒量。肝脏疾病1.大多数抗结核药物可引起肝脏损害，出现黄胆的结核病人应接受下列治疗方案：2SHE/10HE。2.有肝病者禁用吡嗪酰胺十四、激素治疗的适应证•结核性脑膜炎（意识减退、神经障碍或脊柱性阻断）•结核性心包炎（有积液或缩窄）•结核性胸腔积液（大量积液伴有严重症状）•肾上腺功能低下（肾上腺结核）十四、激素治疗的适应证•结核性咽炎（合并致死性气道梗阻）•对抗结核药物有严重过敏反应•泌尿道结核(以防止输尿管瘢痕形成）•大片淋巴结肿大伴有局部压迫症状强的松龙的推荐治疗剂量利福平是激素代谢中肝酶的强诱导剂，因而强的松龙的有效量只有实际用的一半不同结核病病变中强的松龙的推荐剂量适应证强的松龙治疗结核性脑膜炎每日60mg，使用1~4周以后逐渐减量结核性心包炎每日60mg，使用1~4周每日30mg，使用5~8周以后逐渐减量结核性胸腔积液每日40mg，使用1~2周十五、严重药物反应的处理可能需要停止抗结核治疗3~4周，而病情严重的结核病在没有抗结核治疗情况下可能会死亡。在此情况下，先给患者两种或两种以上既往未用过的抗结核药物，待药物反应消退后再试用初始方案（以乙胺丁醇替代氨硫脲）发生药物反应后重新试用抗结核药物的方法可能引起反应的药物试用剂量药物第一天第二天第三天异烟肼最小可能50300mg300利福平75300mg足量吡嗪酰胺2501g足量乙胺丁醇100500mg足量链霉素最大可能125500mg足量十六、脱敏疗法•病人对异烟肼、利福平发生过敏反应的现象是罕见的•切忌对HIV阳性的结核病人尝试脱敏疗法,否则将引发严重的毒性反应十六、脱敏疗法•开始以常规剂量的1/10，第十天可给足剂量。一旦药物脱敏完成，该药物即可作为常规治疗方案的组成部分。•如果在脱敏的同时给予病人两种既往未用过的抗结核药物，可避免在脱敏时发生耐药的危险。肝炎的处理•大部分抗结核药物可损害肝脏，其中以异烟肼和吡嗪酰胺最为常见。•乙胺丁醇极少引起肝脏损害。肝炎的处理•病人在接受抗结核治疗期间发生肝炎，可能是抗结核药物所致，但务必先设排除其他因素•多数病人重新启用同样的抗结核药物可引起死亡.因此宜用对肝毒性最小的药物：链霉素及乙胺丁醇,痊愈后，再用常规化疗方案十七、慢性肾衰及透析病人抗结核药物的剂量