IIIII期药物临床试验设计要点与实施

II-III期药物临床试验设计要点与实施中山大学肿瘤防治中心洪明晃哪些需要做II-III期临床试验？•学习《药品注册管理办法》一、化学药品注册分类1、未在国内外上市销售的药品2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。一、化学药品注册分类•临床试验要求1、属注册分类1和2的新药，应当进行临床试验。（1）临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；（2）临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例；2、属注册分类3和4的新药，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。二、关于治疗用生物制品3.临床试验的最低病例数（试验组）要求为：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。4.注册分类1～12的制品应当按新药要求进行临床试验。5.注册分类13～15的制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验。药物分类与试验分期化学药品•分类1、2-I、II、III、IV期•分类3-6-随机对照试验治疗用生物制品•分类1-12-I、II、III期•分类13-15-III三、关于临床试验分期Ⅱ期临床试验：治疗作用的初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性；包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式包括随机盲法对照临床试验Ⅲ期临床试验治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据；试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验；IV期临床试验新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。第一部分试验方案的主要内容特别提醒•设计前认真研读CFDA批件•遵照相关专业《指导原则》•参照相关《临床试验设计规范》题目•关键词1.受试者2.试验药3.对照药4.基础治疗（如有）5.多中心---？6.随机---？7.双盲---开放？8.II期--III期---随机对照试验•代号试验目的II期III期初步的治疗作用安全性探索III期的最佳剂量明确治疗效果安全性为上市提供依据多中心II期III期单中心区域性或全球区域全球例数多多中心临床试验的优缺点优点：•病例收集快•代表性广•集思广益/推进合作缺点：•管理难，耗费大不一致问题•实验室/检测水平•诊断设备•操作-手术方式•评价方法/标准•经验-Recist评价减少不一致的一些做法•共同制定方案•中心随机•中心实验室•中心疗效评价•统一培训研究者•同期开展试验•加强质控、监督•IDMC对照II期III期1.安慰剂或add-on2.阳性（标准）对照3.不同剂量4.抗癌药可采用：multi-stagedesign1.阳性（标准）对照2.基础治疗+安慰剂(add-on)阳性对照药品的选择一般应按照以下顺序进行1.原开发企业的品种2.具有明确临床试验数据的品种3.活性成分和给药途径相同，但剂型不同的品种4.作用机制形似，适应症相同的其他品种---《化学药品注册分类及申报资料要求》例数II期III期1.统计学样本含量计算2.最低要求(试验组)≥100例（80%power检出1例3%的AE）1.统计学样本含量计算2.最低要求(试验组)≥300例（80%power检出1例1%的AE）化药分类3和4的，应当进行人体药代动力学研究和至少100例随机对照临床试验；多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对分组•随机分组–药物编号顺序发药分层、分段随机–中心（央）随机：网络•非随机：意义不大设盲•开放•单盲•双盲•双盲双模拟患者试验组对照组贴剂（新药）片剂（安慰剂）贴剂（安慰剂）片剂（吗啡）实验设计1随机对照试验（RCT）试验组----干预1----结果1受试者随机对照组----干预2-----结果2试验设计2配对设计–自身配对：见于外用药•部位左右：优点：组间差异小缺点：全身反应无法鉴别–异体配对：前瞻性实施很难•年龄、性别、分期等“门当户对”实验设计3交叉设计A药A药受试者随机B药B药即可同时期比较，又可前后比较试验设计4撤药（减量）研究：减量？%---观察---结果1长期服药者随机常规用药---观察----结果2研究人群•目标人群–适应症、诊断标准•入选标准1.通用入选标准：性别、年龄、ICF2.疾病特异性：组织学、影像学、PS3.生化与器官功能例试验之前两周内完成•病史及个人资料采集，包括目前药物及治疗情况•签署知情同意书•肿瘤病灶的影像学检查（增强CT或MR）•胸片•ECT•腹部彩超7天内完成：•体检：包括身高、体重和生命体征•血常规、生化常规、免疫常规•心电图•。。。。研究人员•排除标准1.通用排除标准•孕妇或哺乳期妇女•依从性差2.疾病相关3.药物相关治疗方案用药方案•试验药-（开放试验应明确对照组用药方案）–药名、剂量、途径、疗程等•合并用药–适应症、用法、日期、结果描述•慎用药•禁用药•禁用疗法：手术、放疗治疗方案•退出试验–研究者要求受试者退出1.重要不良反应2.疾病加重3.严重违背方案4.破盲后5.误纳病例–受试者坚持退出•中止/暂停服药–方案应明确其期限，超出则退出•剂量调整（如抗癌药物）效果评估•主要指标：–样本评估、统计方法、质量管理、研究结论的依据–慎用“中间结果”或“替代指标”•指标类型1.临床表现、生存时间等2.实验室指标3.影像学4.病因学5.总体评价：痊愈、显效、好转、无效效果评估II期III期近期指标替代指标？例：抗癌药物•主要指标•PFS、ORR•次要指标•QoL远期指标受益-客观指标例：抗癌药物•主要指标•OS•次要指标•PFS/ORR•QoL随访•随访–间隔时间–临床表现/临床检查–药物发放与回收（门诊受试者）–依从性评估–下次访视安排安全性评价1.不良事件/不良反应/SAE的定义–各中心标准应统一，否则发生率差别很大2.程度3.处理措施4.关联性判断5.起止时间6.转归7.SAE报告《药品不良反应报告和监测管理办法》中的判断方法肯定很可能可能可能无关与用药有合理的时间顺序＋＋＋－该药已知的反应类型＋＋－－停药或减量，反应消失或减轻＋＋±？±？再次取药，反应再次出现＋？？？是否可用疾病、合用药等解释－－±？±？注：+表示肯定；-表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示不明，待评价：需要补充资料才能评价无法评价：评价的必须资料无法获得统计分析•统计分析•优效性•非劣效性：影响因素多•等效性•临床研究者应熟悉的几个分析集•意向性治疗原则（ITT）•全分析集（FAS）•符合方案集（PPS）•安全性集（SS）第二部分临床试验实施要点药物临床试验的基本流程1、立项审核•CFDA批件•专业对口？•承担单位、科室条件•研究团队（构成、资质、GCP培训）–PI、医生、护士等–CRC/研究护士：CRF填写？受试者安排、标本处理、随访、资料保存•。。。。2、研究者会议1.试验方案、CRF、知情同意书定稿2.例数分配/竞争入组3.统一诊断标准或设立中心实验室4.统一疗效评价标准或建立“独立疗效评价”委员会5.统计专家制定“统计计划书”6.确定研究进度7.监察员及监查计划8.制定“项目SOP”9.成立协调委员会3、伦理委员会审核《药物临床试验伦理审查工作指导原则》4、经费与合同•经费审核：拒绝打包！–受试者：检查费、交通费–劳务费：观察费、注射、阅片等–研究经费•合同签署–法人或被授权人5、启动启动会：PI主持•学习有关法规•熟悉试验方案、SOPs•CRF填写要求•标本收集与处理•AE、SAE处理•监查与质控措施•。。。。6、药物管理药房设置优点缺点药剂科专业药师、AB角、纳入医院网络协调受限机构药房管理顺畅兼职，AB角难直接到科室使用方便差异大，监管难，空间有限，质量参差运输接受储存发放使用回收退还销毁7、受试者评估与筛选1.签署ICF2.人口资料签认代码表3.病史筛选表4.基线检查入组表5.时间范围8、CRF的填写•GCP第二十七条研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。•病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致•不得随意更改，却因填写错误，做任何更正时应保持原记录清晰可辨，由更正者签署姓名和时间•。。。。。9、期中分析•应事先计划，不能试验中随意做•IDMC-统计专家进行•统计方法？分析次数PocockPetoO’Brien-Fleming10.0290.0010.00520.0290.050.04810.0220.0010.000520.0220.0010.01430.0220.050.045TheLANCEThandbookofessentialconceptsinclinicalreseach10、中期会议•进度•质量•问题与困难•期中分析？11、质量管理•质量涉及多个方面–研究者：第一责任人–申办者/CRO：监查、稽查、IDMC–机构：质量保证、质量控制–药监管理部门：稽查、视察、现场检查90%X90%X90%X90%X90%=59%12、AE/SAE处理•执行相应的SOP•紧急揭盲–不是所有SAE均要揭盲–应急信件：一式两份，存放？–揭盲后该病例中止试验，记录揭盲者、原因、日期13、分中心小结、数据管理•PI签字•相关管理人员签字确认–结题审核表•主任审核/盖章14、一级揭盲一级揭盲：数据文件经过盲态审核并认定可靠无误锁定后盲底（一式二份）一级：A：01、02、。。。33。。B：03、04、。。。36。。15、统计分析•按《统计计划书》的要求进行•《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学指导原则》16、二级揭盲二级揭盲：统计结束，做出统计判断后盲底（一式二份）二级：A----对照药；B-----试验药17、研究总结•撰写总结报告•《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》•召开总结会议，各方签字认可（盖章）