降钙素原在临床感染中的应用

降钙素原在临床感染中的应用重庆医科大学附属第一医院检验科徐华建2011-7-5主要内容•临床细菌感染/脓毒血症的挑战•脓毒血症的定义及临床诊断•血培养现状•降钙素原在临床感染中的应用一、临床细菌感染/脓毒血症的挑战急诊科怀疑感染或不明原因发热患者的鉴别诊断重症监护室（ICU）脓毒血症的诊断、治疗效果监测等呼吸科呼吸系统感染的鉴别诊断、治疗监测、抗生素使用的管理外科病房手术后是否发生细菌感染的监测...........血液科是否感染引起的发热、白细胞异常的鉴别诊断风湿免疫科自身免疫性疾病与感染的鉴别诊断肿瘤科放疗、化疗后是否感染引起的发热的鉴别诊断..........二、脓毒症的定义及临床诊断ACUTEORGANDYSFUNCTION(SevereSepsis)DEATHSEPSISACCP/SCCMConsensusConference1992“脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合症(SIRS)”ACCP:AmericanCollegeofChestPhysicians美国胸科学会SCCM:SocietyofCriticalCareMedicine危重症监护医学学会感染全身炎症反应综合征脓毒血症严重脓毒血症脓毒血症的流行病学美国一年751,000人次致死率28.6%CritCareMed29.1303-1310.2001致死率20%~50%Rosen'sEmergencyMedicine,7thed美国第十大死因NationalCenterforHealthStatistics,2004.老年人因脓毒血症住院比例逐年争加CritCareMed2001;29:1303.临床指征:不特异SIRS标准：发热、WBC计数、心跳过速、呼吸频率等微生物学:血培养检测阳性率不高，微生物培养时间长等脓毒血症的诊断培养鉴定及药敏报告微生物感染诊断流程如何克服这些困难?2020/4/237临床医生仔细观察病情，提高临床诊断的准确性血培养的三级报告制度脓毒症的血清学诊断三、血培养遇到的问题报告时间较长(48–72h)当前遇到的临床灵敏度较低*国内大多数医院阳性检出率15%*台湾地区采取双套瓶策略，阳性检出率20%-35%抽血时间点、部位、血量、瓶数等抽血是否规范感染部位是否容易导致血培养阳性血培养污染血培养仍是诊断脓毒症的金标准！但没有办法帮助临床对脓毒症做出快速诊断！血培养检测败血症阳性百分率(%)：败血症15-20严重败血症25-35败血症休克50–709国内统计17家医院1次血培养阳性率10.8%，18家医院2次以上血培养阳性率14.8%改善血培养报告质量，关键在实验室提高血培养阳性率，关键在临床；血培养阳性率与体温变化的相关性不大最重要的是临床须遵从“用药前”采血！在使用抗生素之前采血，阳性率是用药后采血的2.2倍！正视厌氧瓶的功能！增加采血量增加兼性厌氧菌的分离机会增加厌氧菌的分离机会提升阳性率！中国三甲医院（2300张床位）：2009年3536（血培养）/22009（痰培养）（16%）美国格蕾笛纪念医院（700张床位）：2008年41546（血培养）/3434（痰培养）（12倍）有没有更为快速的方法帮助临床对脓毒症做出准确诊断呢？WBC白细胞计数Endotoxin内毒素IL-6白介素-6IL-10白介素-10TNF肿瘤坏死因子Procalcitonin降钙素原CRPC反应蛋白ProteinCHMG-1sTREM-1........临床常选择的实验室血清学指标培养鉴定及药敏报告高特异性生物标记物对脓毒症的快速诊断降钙素原Procalcitonin(PCT)四、降钙素原在临床感染中的应用•降钙素原的生物学特性•细菌感染/脓毒症的鉴别诊断•脓毒症严重程度判断及预后评估•协助管理使用抗生素（一）降钙素原的生物学特点血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性11号染色体上的单拷贝基因转录甲状腺滤泡细胞降钙素原前体内源多肽酶降钙素原PCT分解细胞内特殊蛋白酶降钙素正常情况下PCTMüllerB.etal.,JCEM2001CT降钙素在细菌感染/脓毒血症状态下PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统正常情况下脓毒血症及促炎症细胞因子在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化ReinhartK,etal.CritCareClin2006;22;503-519快速、高特异性的增长在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长快速衰减半衰期约20-24小时，可以快速反映治疗效果在疾病监测方面，PCT有着自然的优势!PCT与其他炎症反应因子PCTIL-6CRPPCT比传统的CRP、IL-6等炎性指标，有着更好的ROC曲线下分析，体现出更具优势的诊断灵敏度和特异性Mülleretal.,CCM2000lactatesMulleretal.,Circulation2004在传染性心内膜炎的早期诊断上，PCT体现出比CRP更好的诊断灵敏度和特异性1-PCT浓度会随着细菌感染情况升高而病毒感染却受到产生的-干扰素抑制（二）细菌感染/脓毒症的鉴别诊断Data1NonbacteremiaBacteremia0255075100125Data1NonbacteremiaBacteremia01000020000300004000050000Data1NonbacteremiaBacteremia05101520253035P0.001PCTP=0.029CRPP=0.510WBCMeanareaAUCinpreviousstudiesof0.78(95%CI0·73–0·83)PCT比CRP、WBC体现出更好的诊断准确性DiagnosisCSFCells(/µl)CSFproteinlevels(g/l)CRPlevels(g/l)PCTlevels(µg/l)BacterialMeningitis(n=18)5156±4336(250–17500)2.3±1.2(0.4-4.74)14.4±69(28-311)54.5±35.1(4.8-110)ViralMeningitis(n=41)391±648(20–3200)0.62±0.47(0.12-2.72)14.8±14.1(0-48)0.32±0.35(0-1.7)Gendreletal-ClinicalInfectiousDiseases-1997PCT区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎PCTlevels0.5ng/mlindicateviralmeningitis与CRP相比，PCT有着更好的浓度落差手术后的头号对手：感染细菌性感染？细菌污染？手术后常见的发热，是机体本能的应急反应？还是真正由细菌感染引起的发热？临床医生的准确决策是否启用抗生素？在鉴别外科术后感染中的应用1、72小时以内，PCT血清浓度会明显上升2、72小时以后、无细菌性感染，PCT急剧下降3、如果患者在以后仍出现持续性发热等感染症状，建议每隔1－2天可进行PCT监测。外科术后、大面积创伤、烧伤等患者血清PCT浓度变化¡Anesthesiology,V107,No2,Aug2007¡MohamedAdelJebali,M.D.,*PierreHausfater,M.D.,?ZoubeirAbbes,M.D.,*ZiedAouni,Pharm.D.,BrunoRiou,M.D.,Ph.D.,¡MustaphaFerjani,MAnesthesiology2007;107:232–8评估PCT诊断心脏外科术后感染的准确性感染组对照组PCTWBCCRPKimKE,.KoreanJLabMed.2010Apr;30(2):153-9非感染、导管相关性菌血症、脓毒症、重症脓毒症和脓毒症休克PCTCRP各组PCT水平有显著差别（P0.05），且与疾病严重程度成正相关PCT是可靠的诊断指标KimKE,.KoreanJLabMed.2010Apr;30(2):153-9PCT诊断脓毒症的敏感性和特异性均显著高于CRP（P=0.003）非感染、导管相关性菌血症、脓毒症、重症脓毒症和脓毒症休克革兰氏阳性菌与阴性菌PCT浓度比较革兰氏阴性菌革兰氏阳性菌厌氧菌革兰氏阴性菌感染是PCT值升高是最高的，平均25；其次是革兰氏阳性菌，平均15.9；然后是厌氧菌，平均10。可能是因为革兰氏阴性菌无论是存活阶段、还是菌体死亡都会释放内毒素，可能存在一个二次刺激导致PCT浓度较高。目前国外普遍认为：PCT升高的幅度没有太大的区分不同类型细菌的能力，但是可供临床参考！比如PCT30或40，或者更高，临床在经验性选用抗生素时应偏重考虑阴性菌感染。PCT与真菌感染念珠菌念珠菌相关的脓毒症在大多数情况下，PCT始终在0.05-2之间起伏曲霉菌PCT会延迟上升大多数情况下,PCT浓度前期在0.05-2间起伏，然后会有非常明显的升高，浓度甚至可达几十菌血症念珠菌血症单单一次PCT检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染连续监测PCT浓度变化，更容易看出真菌感染时的变化规律念珠菌引起的脓毒症PCT水平显著低于菌血症逆向思维：对免疫功能低下的患者，如果PCT长期在灰色浓度间起伏、血培养阴性、但又存在炎性症状，可考虑真菌感染可能性较大MartiniA,etc.2010Jun;60(6):425-30.Epub2010Mar10外科念珠菌感染脓毒症vs细菌感染脓毒症PCT的ROC曲线面积（0.97）显著大于CRP（0.80）PCT临界值2ng/ml区别念珠菌性脓毒症和菌血症的敏感性92%，特异性93%CRP最佳临界值为100mg/L,敏感性82%，特异性53%结合PCT和CRP在诊断念珠菌性脓毒症时并没有增加敏感性和特异性MartiniA,etc.2010Jun;60(6):425-30.Epub2010Mar10诊断念珠菌时PCT和CRP反映敏感性和特异性的ROC曲线非典型病原体感染中的PCT水平病因降钙素原临界点(ng/mL)评论参考文献侵袭性真菌感染0.5后期增加，在第1-3天,敏感性仅为53%,高峰期敏感性90%,念珠菌血症较不显著;曲霉菌的峰值延后SuppCareCan.2005;13(5):343-6军团菌0.5(平均13.5)敏感性86.7%ClinMicrobiolInfect.2009肺结核2(平均4.16)敏感性30%特异性82%,建议在HIV患者中使用IntJTubercLungDis.2006支原体0.5(平均0.2-0.96)敏感性20%,反应严重程度韓晓华中国当代儿科杂志2007（三）细菌感染/脓毒症严重程度判断及预后判断AnInformalCategorizationofBiomarkersofSepsisMarkerDiagnosisPrognosisMonitoringProcalcitoninInterleukin6WhitecellcountEndotoxinC-reactiveproteinHLA-DRProteinCIL-10HMG-1+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada,October25,26,2000.对脓毒血症的诊断、预后及治疗监测诊断预后监测无论是对脓毒症的诊断、预后评估及治疗监测PCT都体现出最优异的性能F.M.Brunkhorst,16thCriticalCareSymposiumIstanbul,28thAptil20072008,PCT的临床效用也被写进瑞典关于脓毒血症的诊断指南SurvivingSepsisCampaignguidelineUpdate2008:„PCT...oftenuseful“Reimbursementsinseveralmarke