(吴瑞芳)子宫颈癌筛查方法及评价

1子宫颈癌筛查方法及其评价北京大学深圳医院吴瑞芳2提要•子宫颈癌筛查的概念•子宫颈癌筛查技术•子宫颈癌筛查技术的应用--方案的选择及评价3子宫颈癌筛查的概念4子宫颈癌筛查的概念筛查是对危险人群的公共健康状态的调查——在无症状的妇女中检测癌前病变，而不是个例的诊断筛查对象为所有有患宫颈癌危险的妇女这些妇女大多没有任何症状筛查目的是筛查出可能发展成癌的癌前病变者筛查不是诊断阳性病例需进一步确诊5人乳头瘤病毒(HPV)→子宫颈癌无包膜的20面体对称的核壳病毒表面有72个壳微粒病毒颗粒由单拷贝DNA和蛋白质组成基因结构为双股环状DNA6HPV型别与致癌性约40种型别涉及生殖道感染,20种与肿瘤相关低危型HPV：6，11，42，43，44等主要引起:低度子宫颈上皮内瘤样病变生殖器尖锐湿疣高危型HPV:16．18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68等出现在:低或高度子宫颈上皮内瘤样病变（CIN）子宫颈癌多种型别混合感染超过30%高危型HPV持续感染才引起子宫颈癌7宫颈的特殊部位——转化区对高危型HPV敏感致癌过程分多个阶段第一阶段：转化区细胞感染高危型HPV－部分持续感染大多数在感染HPV9-15个月后通过自身免疫排毒5-10%的高危HPV感染在35岁以后呈持续感染状态第二阶段：持续感染妇女出现细胞学异常第三阶段：少数持续感染妇女病变进展89HPV4周–早期基因表达E4/E56周–早期基因表达E6/E7病毒DNA继续复制8周–L1/L2蛋白使病毒在成熟鳞状细胞组装BasalCellLayerStratumSpinosum(Parabasal)StratumGranulosum(Intermediate)SuperficialLayer基底层细胞10游离形式和整合形式HPV的作用HPV从基底细胞到表层细胞l4Week早期基因表达E4/E56周早期基因表达E6/E7病毒DNA继续快速复制HPV感染CIN2/38周L1L2蛋白形成，病毒重组将病毒颗粒释放至宫颈与阴道分泌物游离整合11EpisomalHistologyofalow-gradelesion(wartyprotuberance)MultipleHPVvirionspercellnucleusNotintegratedwithhumanDNA12子宫颈癌前病变•子宫颈上皮内瘤样病变（CIN）•依不典型增生的程度分为：CINI、CINII、CINIIILSIL–CINIHDIL--CINII、CINIIICIN1CIN2CIN3浸润癌13•CIN是发生在癌前的病变宫颈外观可正常细胞或组织学已发生异常增殖•CIN转归—双向发展恢复正常进一步恶变•CIN时期相对较长可无任何症状长达5～20年•早期发现可以治愈14简化的模示图HPV感染CIN1CIN2,3浸润癌宫颈局部宫旁浸润远处转移正常转归受HPV感染型别和年龄的影响15子宫颈癌筛查的重要意义子宫颈癌不治疗——将危及生命浸润癌治愈率——与诊断时的分期及治疗措施密切相关子宫颈癌有效干预——包括筛查、治疗癌前病变与癌症子宫颈癌前病变多无症状，妇科检查亦难发现——有症状的患者80%以上就诊时已为浸润癌从HPV感染到宫颈癌前病变长达5～20年——此阶段有足够时间筛查、早期发现、治愈16子宫颈癌筛查技术17细胞学涂片——唯一用于大样本筛查，并证实能有效减少子宫颈癌发病率与死亡率的方法VIA、VILI、HPV等检测技术——已证实了其作用，但没有证据表明可与细胞学涂片相媲美筛查出的阳性结果——需要阴道镜及活检病理进一步的诊断证实子宫颈癌筛查方法18肉眼检查(visualinspection)指用化学溶液涂抹宫颈后，直接肉眼观察诊断子宫颈病变•VIA（visualinspectionwithaceticacid）：•3%-5%的冰醋酸涂抹子宫颈后1分钟，观察宫颈上皮的反应•根据白色病变的厚薄、边界、轮廓和消失的快慢作出诊断•VILI(visualinspectionwithLugol’siodine)：•4%-5%的碘液涂抹子宫颈后，未着色区为病变区•根据未着色的程度、局部平坦或隆起、边界状态、距鳞柱交界的距离、病灶大小、单块或多块病灶等作出初步诊断192021子宫颈细胞学技术■子宫颈细胞学检查可发现未来可能转化为癌细胞的异常细胞■涂片质量直接影响癌前病变与宫颈癌的早期诊断22传统巴氏细胞学涂片•1941年Papanicolaou(巴氏)发明•筛查人群子宫颈浸润癌的发病率降低了70%-90%•技术人员经长期严格培训才能稳定、准确判别结果•准确性受影响因素多：取材、制片、染色、阅片•假阴性率约为15%-40%2320世纪末细胞病理学的创新制片技术创新：自动液基细胞制片系统筛阅片创新：人工光镜筛片计算机筛片系统理论创新：巴氏分级TBS诊断形式24薄层液基细胞学技术——AutoCytePrep、ThinPrep两种•提高了样本收集率，细胞均匀单层分布在玻片上•去除血液、黏液及过多的炎性细胞•薄片中的不正常细胞容易被观察•提高了发现低度和高度病变的敏感度•识别高度病变的灵敏度和特异度分别为87%和94%25液基细胞学检测样本采集器宫颈癌好发部位26子宫颈液基细胞学技术液基细胞薄层涂片技术自动制片、染色27巴氏涂片超薄液基制片细胞学检查28TBS描述性诊断的特点对涂片质量的判断对细胞病变的描述对诊断及治疗的建议29HPVDNA检测杂交捕获(HC)试验：是用于检测HPVDNA的新技术•HC2已获FDA批准用于子宫颈癌筛查•HC2同时检测13种高危型HPVHPV-16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59和6830HC2HPV检测样本采集器31杂交捕获试验的特点•检测方法简单检测效率高•实验室无特殊要求•高危型HPV检测敏感度较高•重复性好•适用于大样本筛查•价格昂贵•不能具体分型32HPVDNA检测的用途•对于ASC-US是进一步诊断的有效方法•单独或与细胞学联合用于子宫颈癌的初筛•子宫颈上皮内瘤变和癌症治疗后的监测33新的筛查技术——TruScreen34阴道镜检查(Colposcopy)•强光源下双目立体放大镜直接观察宫颈和下生殖道上皮的病变•发现肉眼看不见的亚临床病变•在可疑病变处定位活检•提高活检的阳性率和诊断的准确率•临床可疑或细胞学检查异常时行阴道镜检查•与细胞学合用减少假阴性，提高早诊率颈管刮术或锥切筛查阳性进一步诊断的金标准——病理诊断35子宫颈癌筛查技术的应用——方案的选择及评价36子宫颈癌预防的三个主要措施鼓励妇女参加筛查采用高质量的筛查方法采取有效的治疗手段*RoblesS.PAHO,200337通过发现和治疗CIN降低子宫颈癌患病率和死亡率子宫颈癌筛查项目的目标38中国“子宫颈癌筛查及早诊早治指南”筛查建议（1）筛查对象•3年性生活从HPV感染到CIN至少需要3-5年•21岁有性行为19岁以下的宫颈癌极为罕见39中国“子宫颈癌筛查及早诊早治指南”筛查建议（2）筛查最佳起始年龄经济发达区：25-30岁经济欠发达区：35-40岁高危人群筛查起始年龄提前终止年龄65岁后可不再筛查40中国“子宫颈癌筛查及早诊早治指南”筛查建议（3）筛查间隔-每年一次，连续2年正常，则3年一次-连续2年细胞学、HPV正常，可5-8年一次-高危人群每年一次41中国“子宫颈癌筛查及早诊早治指南”筛查建议（4）筛查方案最佳筛查方案：HPV检测＋液基细胞检测，灵敏度98％，特异度80%。HPV（-)筛查间隔3－5年；HPV(+)者每年随访一次一般筛查方案：HPV＋巴氏涂片基本筛查方案：仅用肉眼观察，灵密度70％可发现2/3以上患者，假阳性率25％42经济发达地区妇女筛查方案医生取材液基细胞学检查+HPV检测HPV阴性Cyto≤ASC-USHPV阳性Cyto≤ASC-USHPV阴性Cyto≥ASC-HHPV阳性Cyto≥ASC-H阴道镜检查/多点活检+ECC相应治疗随访（次/3-5年）随访（次/年）㈩㈠43经济欠发达地区妇女筛查方案医生取材液传统巴氏涂片+HPV检测HPV阴性Cyto≤ASC-USHPV阳性Cyto≤ASC-USHPV阴性Cyto≥ASC-HHPV阳性Cyto≥ASC-H阴道镜检查/多点活检+ECC相应治疗随访（次/3-5年）随访（次/年）㈩㈠44贫困地区妇女筛查方案肉眼观察(VIA)VIA阳性VIA阴性相应治疗定期随访45根据筛检结果确定筛查间隔(中国癌症研究基金会)HPV(-)、细胞学≤ASCUS,1次/3-5年HPV(+)、细胞学≤ASCUS，１次／年HPV(-)、细胞学≥LSILHPV(+)、细胞学≥ASCUS均应做阴道镜检多点活检和宫颈管诊刮(ECC),并做相应处理46人群的筛查：利用巴氏涂片筛查已有50年经验国际资金支持的流行病学调查部分地区政府资金支持的筛查慈善资金支持的筛查机会性筛查：医院对就诊病人的筛查我国筛查方案的实施47集中宣读知情同意书研究对象签署知情同意书、填写调查表阴道镜检查细胞学、HPV取材VIA醋酸试验碘试验阴道镜检查异常阴道镜检查正常细胞学结果正常细胞学LSIL或ASCUS+HPV阳性筛查结束阴道镜活检或ECC直接活检或ECC细胞学HPV人群流调筛查流程48人群液基细胞学结果与HPV感染的关系LCTHPV-H阳性N(%）ORARP%正常78（7.9）1.0ASCUS/AGC44（42.3）4.477.2LSIL27（93.1）39.897.5HSIL10（100）LSILLSIL合计159(14%)深圳1137例人群流调49液基细胞学结果与HPV感染的关系020406080100120normalASCUSLSILHSILHPV(%)深圳1137例人群流调（1137份标本经LCT制片获满意结果1127例）50人群122例阴道镜活检病理结果与HPV感染的关系n(%)深圳1137例人群流调病理例数(%)HPV+(n)HPV+(%)正常1018(89.53)848.3慢性炎69(6.07)3347.8CINI36(3.17)2877.8CINII11(0.97)11100.0CINIII3(0.26)3100.0合计1137(100.0)15914.051深圳1137例人群流调人群细胞学与阴道镜病理结果对照n(%)细胞学正常ASCUSLSILHSIL正常60(5.9)慢性炎21(30.9)CINⅠ18(50.0)CINⅡCINⅢ/CIS0合计104(9.1)阴道镜病理深圳1137例人群流调8(0.8)07(10.3)2(2.9)11(30.6)3(8.3)5(45.5)2(18.2)1(33.3)2(66.7)29(2.6)10(0.9)细胞不满意标本10例，其中病理正常9例，慢性炎1例3(27.3)942(92.4)37(54.4)4(11.1)1(9.1)0984(86.5)52患者因其他病就诊经患者知情同意做子宫颈癌筛查项目其他筛查方法阴道镜检查HPV细胞学醋酸试验碘试验阴道镜检查异常细胞学结果正常LSIL或ASCUS+HPV阳性筛查结束巴氏涂片液基薄片机会性筛查流程高危因素+可疑活检或+ECC病理诊断53院内液基细胞学结果与HPV感染的关系细胞学结果例数HPV-H（＋）例数％正常、炎症495678915.92ASCUS4404181141.12LSIL1504112674.86HSIL35032893.71北大深医36130例机会性筛查54院内阴道镜活检病理结果与HPV感染的关系n(%)例数％HPV-H（＋）％正常或炎症109532.977470.7CINⅠ134140.3114585.4CINⅡ45413.742894.3CINⅢ35110.634397.7早浸癌401.23997.5浸润癌431.342(1例粘液腺癌)97.7合计3324100☆阴道镜下宫颈病理3324例，诊断CIN以上病变2229例北大深医36130例机会性筛查55院内阴道镜病理与细胞学结果对照n(%)细胞学ASCUSASC-H