药明康德-有机反应的后处理

WXPT-ScheringPloughFTETeamInternalTrainingNotesWorkupofOrg.Reaction有机反应的后处理March-28-2008ForInternalUseOnlyCONFIDENTIAL主要内容◆后处理的目的和评价标准◆后处理的常规方法◆常见特殊试剂的淬灭及处理◆不同溶剂反应的处理◆萃取操作◆酸碱化处理◆产物是氨基酸类的处理◆易燃易爆或剧毒品的后处理◆后处理常见问题的解决技巧后处理的目的和评价标准◆目的◎分离提纯得到纯的产品◆评价标准◎产品是否最大限度的保质保量得到◎原料、中间体、溶剂及有价值的副产物是否最大限度的得到回收利用◎后处理步骤，无论是工艺还是设备，是否足够简化◎三废量是否达到最小后处理的常规方法反应混合物过滤／旋干溶剂淬灭／萃取蒸馏（常压／减压／水蒸气）重结晶色谱技术（TLC／Column）吸附／干燥PerfectReaction一般做完反应后，应该首先采用萃取的方法，先除去一部分杂质常见特殊试剂的淬灭及处理选择合适的淬灭试剂，要充分考虑到产物的稳定性以及后处理的难易程度;如果淬灭过程会大量放热，须在冷却下进行淬灭;不要过分依赖文献，而不对反应进行监控。只有当TLC或其他分析手段显示反应结束，才能对反应进行淬灭;可能的话，后处理应在淬灭后尽快进行。Notes:在后处理前，推荐取一点反应液留作样品，以供对后处理好的反应液对照比较。常见特殊试剂的淬灭及处理DIBAL-HLAH:LiAlH4AlHLiAlH4-200COOHNBocHOHNBoc12DIBALHtoluene,-78oCNBocO2NOOBoc1SP007，在-780C用3MNaOH淬灭，升温至室温后再用3MNaOH洗涤SP011，在00C加水淬灭，再加10%NaOH，然后过滤处理难点：反应淬灭后，产生大量不溶于水的粘性铝化合物常用淬灭剂：十水硫酸钠、乙酸乙酯／乙醇、水21NNH2HNNNH2HNOLiAlH4THFSP010，在00C加水淬灭，再加10%NaOH，然后过滤LAH常见特殊试剂的淬灭及处理LithiumAluminumHydride(xg):1.用适量乙醚稀释后冷却到00C；2.慢慢加入xmL水；3.加入xmL15%氢氧化钠水溶液；4.再加入3xmL水；5.升温到室温搅拌15分钟；6.加入一些无水MgSO4；7.搅拌15分钟后过滤除盐。DIBAL-HDiisobutylAluminumHydride(xmmol):1.用适量乙醚稀释后冷却到00C；2.慢慢加入0.04xmL水；3.加入0.04xmL15%氢氧化钠水溶液；4.加入0.1xmL水；5.升温到室温搅拌15分钟；6.加入一些无水MgSO4；7.搅拌15分钟后过滤除盐。常见特殊试剂的淬灭及处理GrignardReagent常用sat.NH4Cl或NaHCO3淬灭SP49b,sat.NH4Cl淬灭NBocONBocOHCH3MgBr,(1.5eq.)12Et2O,-100C,overnightCF3NOA80%+~10%BrMgCF3OHOOCF3OOBC将反应液到入冰水中~95%将冰水滴加到反应液中CF3MgBrONDENote:注意淬灭时的加料顺序PPh3P=O常见特殊试剂的淬灭及处理PONSNEtOOCNNH2NB(OH)2NHBoc13NSNEtOOCOTfPd(PPh3)4/Na2CO31,4-Dioxane2SP005，酸碱化处理NHOHNO1NNBocONNNNBoc2PPh3,1.2eq.C2Cl6,1.2eq.Et3N2.0eq.DCM,200CovernightSP015c，先脱Boc，再分离极性相对较小的产物，可以将反应混合物悬浮于hexane/ether的混合溶剂中，通过非常短的硅胶柱过滤，用醚类作为洗脱剂。常见特殊试剂的淬灭及处理种类处理方法＊BoronCompounds加入MeOH，生成了(MeO)3B，旋蒸除去PCC/PDC通过硅藻土、硅酸镁载体等过滤除去JonesReagent加入异丙醇直至反应体系颜色从橙色或红色变成绿色CopperSalts用饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应，再在室温下搅拌一段时间至溶液成深蓝色，分掉水相R3Sn-XByproducts可以通过KF与硅藻土的混合物过滤，也可以通过硅胶短柱，以反应溶剂（加~2-5%的Et3N）为洗脱剂来除去MetalSalts许多过渡态金属可以与硫化物生成沉淀除去。通常可以用Na2S水溶液来洗涤＊FromNotVoodooWebsite不同溶剂反应的处理AcetonitrileTHF/Dioxanedi-/trialkylamines/pyridineAlcoholsDMF/DMSObenzene/toluene/xylene与水混溶，方便的话在后处理前预先除去与水及有机溶剂都混溶，在进行水相后处理时应先除去与水混溶，安全的做法是,在进行水相后处理时先除去大极性的高沸点溶剂，与水混溶，很难除去不溶于水,可直接萃取或先除去用稀盐酸洗涤，或用10%CuSO4水溶液洗涤a)5%LiCl(aq);b)0.5NHCl＊FromNotVoodooWebsite萃取操作萃取原理萃取溶剂的选择利用物质在两种不互溶（或微溶）溶剂中溶解度或分配比的不同来达到分离提纯目的萃取溶剂的选择，应根据被萃取化合物的溶解度而定，同时要易于和溶质分开，最好用低沸点溶剂。一般难溶于水的物质用石油醚等萃取；较易溶者，用乙醚等萃取；易溶于水的物质用乙酸乙酯等萃取。每次使用萃取溶剂的体积一般是被萃取液体的1/5～1/3，两者的总体积不应超过分液漏斗总体积的2/3有时可用两种不互溶的有机溶剂作为萃取剂，例如反应在氯仿中进行，可用石油醚或正己烷作为萃取剂来除去一部分极性小的杂质，反过来可用氯仿萃取来除去极性大的杂质。在萃取时常常出现不分层和乳化的现象萃取操作Howcanwedo?(1)长时间静置；(2)加入适当的物质，使其密度差增大，对于水相，通常加入无机盐；(3)因表面活性剂存在而形成的乳化，改变溶液的pH往往能使其分层；(4)因碱性而产生乳化，可加入少量酸破坏；(5)因少量悬浮固体引起的乳化，可将乳浊液缓慢过滤，过滤时在漏斗里铺上一层吸附剂(硅酸镁、氧化铝、硅胶)，则效果更好;(6)因两种溶剂（水与有机溶剂）能部分互溶而发生乳化，可加入少量电解质如氯化钠等，利用盐析作用加以破坏;(7)对于顽固的乳化，还可用离心分离，也可加热，或向有机溶剂中加入极性溶剂（如醇类或丙酮）以改变两相的表面张力。萃取操作用少量溶剂多次萃取,通常萃取的次数是三次萃取的次数有机相水相待处理物70%30%有机相水相70%30%70%21%有机相水相70%30%6.3%9%30%2.7%70%+21%+6.3%=97.3%在得到实验结果前，有机相、水相、不明固体一律不允许丢弃。几种特殊的有机萃取溶剂正丁醇不溶于水，具有小分子醇和大分子醇的共同特点。常用从水中萃取极性物质。２-丁醇适宜从缓冲液中提取水溶性物质。乙酸丁酯性质介于小分子和大分子酯之间，在水中的溶解度极小，可从水中萃取有机化合物，尤其是氨基酸类化合物。丁酮性质介于小分子酮和大分子酮之间。不像丙酮能够溶于水，丁酮不溶于水，可用来从水中萃取产物。异丙醚/特丁基叔丁基醚性质介于小分子和大分子醚之间，极性相对较小，在水中的溶解度较小，很适宜从磷酸盐缓冲溶液中提取羧酸。萃取操作常用于萃取大极性物质的有机溶剂n-BuOH(沸点1170C,油泵旋蒸方可除去);DCM:MeOH(10:1);EtOAc:THF(10:1);CHCl3:i-PrOH(3:1).EtOAcdeosn’twork;DCM/MeOH=10:1workswellCONFIDENTIALCONFIDENTIAL15\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/15酸碱化处理—有机酸碱性化合物的分离提纯具有酸碱性基团的有机化合物，可以得失质子形成离子化合物，而离子化合物与母体化合物具有不同的物理化学性质。在一般情况下，离子化合物在水中具有相当大的溶解性，而在有机溶剂中溶解度很小，同时活性碳只能够吸附非离子型的杂质和色素。酸碱化原理：酸性基团包括：酰氨基、羧基、酚羟基、磺酰氨基、硫酚基、1，3－二羰基化合物等等。值得注意的是，氨基化合物一般为碱性基团，但是在连有强吸电子基团时就变为酸性化合物，例如酰氨基和磺酰氨基化合物，这类化合物在氢氧化钠、氢氧化钾等碱作用下就容易失去质子而形成钠盐。Questions:howtopurifytheproductA,BandC：酸碱化处理具有酸碱性基团的有机化合物，可以得失质子形成离子化合物，而离子化合物与母体化合物具有不同的物理化学性质。酸碱化原理：NHCOOEtClONEt3,CH2Cl2NCOOEtONHBoc2O(???eq.)MeOHNBocCOOEtNHBocLiOH,MeOHCOOHNHBocABCNHCOOEtClONEt3,CH2Cl2NCOOEtONHBoc2O(???eq.)MeOHNBocCOOEtNHBocLiOH,MeOHCOOHNHBocABC纯化:酸洗、碱洗纯化:1.原料过量--》酸洗2.BOC2O过量--》H2NCH2CH2NMe2纯化:碱性条件下，有机溶剂提除杂质，再酸化酸碱化处理CONFIDENTIALCONFIDENTIAL18\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/18结晶与重结晶基本原理是利用相似相容原理。即极性强的化合物用极性溶剂重结晶，极性弱的化合物用非极性溶剂重结晶。对于较难结晶的化合物，例如油状物、胶状物等有时采用混合溶剂的方法，但是混合溶剂的搭配很有学问，有时只能根据经验。一般采用极性溶剂与非极性溶剂搭配，搭配的原则一般根据产物与杂质的极性大小来选择极性溶剂与非极性溶剂的比例。若产物极性较大，杂质极性较小则溶剂中极性溶剂的比例大于非极性溶剂的比例；若产物极性较小，杂质极性较大，则溶剂中非极性溶剂的比例大于极性溶剂的比例。较常用的搭配有：醇－石油醚，丙酮－石油醚，醇－正己烷，丙酮－正己烷等。但是如果产物很不纯或者杂质与产物的性质及其相近，得到纯化合物的代价就是多次的重结晶，有时经多次也提不纯。这时一般较难除去的杂质肯定与产物的性质与极性及其相近。除去杂质只能从反应上去考虑了。CONFIDENTIALCONFIDENTIAL19\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/19水蒸气蒸馏、减压蒸馏与精馏的方法提纯低熔点化合物常用方法。减压蒸馏比水蒸气蒸馏收率（接近定量）低。对于有焦油的物系来说，水蒸气蒸馏尤其适用。因为焦油对产品回收有两个负面影响：一是受平衡关系影响，焦油能够溶解一部分产品使其不能蒸出来；二是由于焦油的高沸点使蒸馏时斧温过高从而使产品继续分解。虽然水蒸气蒸馏能提高易挥发组分的回收率，但是，水蒸气蒸馏难于解决产物提纯问题，因为挥发性的杂质随同产品一同被蒸出来，此时配以精馏的方法，则不但保障了产品的回收率，也保证了产品质量。应该注意，水蒸气蒸馏只是共沸蒸馏的一个特例，当采用其它溶剂时也可。CONFIDEN