有机反应的后处理

WXPT-ScheringPloughFTETeamInternalTrainingNotesWorkupofOrg.Reaction有机反应的后处理March-28-2008ForInternalUseOnlyCONFIDENTIAL主要内容◆后处理的目的和评价标准◆后处理的常规方法◆常见特殊试剂的淬灭及处理◆不同溶剂反应的处理◆萃取操作◆酸碱化处理◆产物是氨基酸类的处理◆易燃易爆或剧毒品的后处理◆后处理常见问题的解决技巧后处理的目的和评价标准◆目的◎分离提纯得到纯的产品◆评价标准◎产品是否最大限度的保质保量得到◎原料、中间体、溶剂及有价值的副产物是否最大限度的得到回收利用◎后处理步骤，无论是工艺还是设备，是否足够简化◎三废量是否达到最小后处理的常规方法反应混合物过滤／旋干溶剂淬灭／萃取蒸馏（常压／减压／水蒸气）重结晶色谱技术（TLC／Column）吸附／干燥PerfectReaction一般做完反应后，应该首先采用萃取的方法，先除去一部分杂质常见特殊试剂的淬灭及处理选择合适的淬灭试剂，要充分考虑到产物的稳定性以及后处理的难易程度;如果淬灭过程会大量放热，须在冷却下进行淬灭;不要过分依赖文献，而不对反应进行监控。只有当TLC或其他分析手段显示反应结束，才能对反应进行淬灭;可能的话，后处理应在淬灭后尽快进行。Notes:在后处理前，推荐取一点反应液留作样品，以供对后处理好的反应液对照比较。常见特殊试剂的淬灭及处理DIBAL-HLAH:LiAlH4AlHLiAlH4-200COOHNBocHOHNBoc12DIBALHtoluene,-78oCNBocO2NOOBoc1SP007，在-780C用3MNaOH淬灭，升温至室温后再用3MNaOH洗涤SP011，在00C加水淬灭，再加10%NaOH，然后过滤处理难点：反应淬灭后，产生大量不溶于水的粘性铝化合物常用淬灭剂：十水硫酸钠、乙酸乙酯／乙醇、水21NNH2HNNNH2HNOLiAlH4THFSP010，在00C加水淬灭，再加10%NaOH，然后过滤LAH常见特殊试剂的淬灭及处理LithiumAluminumHydride(xg):1.用适量乙醚稀释后冷却到00C；2.慢慢加入xmL水；3.加入xmL15%氢氧化钠水溶液；4.再加入3xmL水；5.升温到室温搅拌15分钟；6.加入一些无水MgSO4；7.搅拌15分钟后过滤除盐。DIBAL-HDiisobutylAluminumHydride(xmmol):1.用适量乙醚稀释后冷却到00C；2.慢慢加入0.04xmL水；3.加入0.04xmL15%氢氧化钠水溶液；4.加入0.1xmL水；5.升温到室温搅拌15分钟；6.加入一些无水MgSO4；7.搅拌15分钟后过滤除盐。常见特殊试剂的淬灭及处理GrignardReagent常用sat.NH4Cl或NaHCO3淬灭SP49b,sat.NH4Cl淬灭NBocONBocOHCH3MgBr,(1.5eq.)12Et2O,-100C,overnightCF3NOA80%+~10%BrMgCF3OHOOCF3OOBC将反应液到入冰水中~95%将冰水滴加到反应液中CF3MgBrONDENote:注意淬灭时的加料顺序PPh3P=O常见特殊试剂的淬灭及处理PONSNEtOOCNNH2NB(OH)2NHBoc13NSNEtOOCOTfPd(PPh3)4/Na2CO31,4-Dioxane2SP005，酸碱化处理NHOHNO1NNBocONNNNBoc2PPh3,1.2eq.C2Cl6,1.2eq.Et3N2.0eq.DCM,200CovernightSP015c，先脱Boc，再分离极性相对较小的产物，可以将反应混合物悬浮于hexane/ether的混合溶剂中，通过非常短的硅胶柱过滤，用醚类作为洗脱剂。常见特殊试剂的淬灭及处理种类处理方法＊BoronCompounds加入MeOH，生成了(MeO)3B，旋蒸除去(含硼化合物)PCC/PDC通过硅藻土、硅酸镁载体等过滤除去(吡啶和CrO3/重铬酸吡啶)JonesReagent加入异丙醇直至反应体系颜色从橙色或红色变成绿色（琼斯试剂）CopperSalts用饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应，再在室温下搅拌一段时间至溶液成深蓝色，分掉水相（铜盐）R3Sn-XByproducts可以通过KF与硅藻土的混合物过滤，也可以通过硅胶短柱，以反应溶剂（加~2-5%的Et3N）为洗脱剂来除去MetalSalts许多过渡态金属可以与硫化物生成沉淀除去。通常可以用Na2S水溶液来洗涤（金属盐）＊FromNotVoodooWebsite不同溶剂反应的处理Acetonitrile（乙腈）THF/Dioxanedi-/trialkylamines/pyridineAlcohols（醇）DMF/DMSObenzene/toluene/xylene与水混溶，方便的话在后处理前预先除去与水及有机溶剂都混溶，在进行水相后处理时应先除去与水混溶，安全的做法是,在进行水相后处理时先除去大极性的高沸点溶剂，与水混溶，很难除去不溶于水,可直接萃取或先除去用稀盐酸洗涤，或用10%CuSO4水溶液洗涤a)5%LiCl(aq);b)0.5NHCl＊FromNotVoodooWebsite萃取操作萃取原理萃取溶剂的选择利用物质在两种不互溶（或微溶）溶剂中溶解度或分配比的不同来达到分离提纯目的萃取溶剂的选择，应根据被萃取化合物的溶解度而定，同时要易于和溶质分开，最好用低沸点溶剂。一般难溶于水的物质用石油醚等萃取；较易溶者，用乙醚等萃取；易溶于水的物质用乙酸乙酯等萃取。每次使用萃取溶剂的体积一般是被萃取液体的1/5～1/3，两者的总体积不应超过分液漏斗总体积的2/3在萃取时常常出现不分层和乳化的现象萃取操作Howcanwedo?(1)长时间静置；(2)加入适当的物质，使其密度差增大，对于水相，通常加入无机盐；(3)因表面活性剂存在而形成的乳化，改变溶液的pH往往能使其分层；(4)因碱性而产生乳化，可加入少量酸破坏；(5)因少量悬浮固体引起的乳化，可将乳浊液缓慢过滤，过滤时在漏斗里铺上一层吸附剂(硅酸镁、氧化铝、硅胶)，则效果更好;(6)因两种溶剂（水与有机溶剂）能部分互溶而发生乳化，可加入少量电解质如氯化钠等，利用盐析作用加以破坏;(7)对于顽固的乳化，还可用离心分离，也可加热，或向有机溶剂中加入极性溶剂（如醇类或丙酮）以改变两相的表面张力。萃取操作用少量溶剂多次萃取,通常萃取的次数是三次萃取的次数有机相水相待处理物70%30%有机相水相70%30%70%21%有机相水相70%30%6.3%9%30%2.7%70%+21%+6.3%=97.3%在得到实验结果前，有机相、水相、不明固体一律不允许丢弃。几种特殊的有机萃取溶剂正丁醇不溶于水，具有小分子醇和大分子醇的共同特点。常用从水中萃取大极性物质。２-丁醇适宜从缓冲液中提取水溶性物质。乙酸丁酯性质介于小分子和大分子酯之间，在水中的溶解度极小，可从水中萃取有机化合物，尤其是氨基酸类化合物。异丙醚性质介于小分子和大分子醚之间，极性相对较小，在水中的溶解度较小，很适宜从磷酸盐缓冲溶液中提取羧酸。萃取操作常用于萃取大极性物质的有机溶剂n-BuOH(沸点1170C,油泵旋蒸方可除去);DCM:MeOH(10:1);EtOAc:THF(10:1);CHCl3:i-PrOH(3:1).EtOAcdeosn’twork;DCM/MeOH=10:1workswellQuestions:howtopurifytheproductA,BandC：酸碱化处理具有酸碱性基团的有机化合物，可以得失质子形成离子化合物，而离子化合物与母体化合物具有不同的物理化学性质。酸碱化原理：NHCOOEtClONEt3,CH2Cl2NCOOEtONHBoc2O(???eq.)MeOHNBocCOOEtNHBocLiOH,MeOHCOOHNHBocABCNHCOOEtClONEt3,CH2Cl2NCOOEtONHBoc2O(???eq.)MeOHNBocCOOEtNHBocLiOH,MeOHCOOHNHBocABC纯化:酸洗、碱洗纯化:1.原料过量--》酸洗2.BOC2O过量--》H2NCH2CH2NMe2纯化:碱性条件下，有机溶剂提除杂质，再酸化酸碱化处理等电点--两性离子所带电荷因溶液的pH值不同而改变，当两性离子正负电荷数值相等时，溶液的pH值即为等电点。产物是氨基酸类的处理◆游离的氨基酸，可以调节pH到等电点，然后萃取或结晶。◆一端受保护的氨基酸，可以用酸碱倒的方法萃取纯化。NCbzNNOOBocBocNCbzNH2HOOKOH,THF,H2O12SP006,via20%citricacidsolution产物是氨基酸类的处理◆氨基酸又一提纯方法可以通过上Boc,降低极性和水溶性后再进行分离。NNHNH21CDINNHNO2BnBrN+NHNOBn3Br-NNHNH21CDINNHNO2BnBrN+NHNOBn4Br-(Boc)2ONNNOBoc3Purificatin*SP004,CDI副产物咪唑导致了分离的困难《常见危险废物的销毁方法》种类处理方法酰氯、三氯氧磷、氯化亚砜在搅拌下，加到大量冰水中，再用碱中和硫酸二甲酯在搅拌下，滴加到稀ＮaOH或氨水中，中和有机锂化物溶于THF中，慢慢加入过量一倍mol的EtOH，再加水稀释，最后加稀HCl至溶液变清氰化物调pH9，加入饱和NaClO溶液(1mol约需0.4L)过夜，用亚硝酸盐试纸证实NaClO已过量叠氮物调pH9，按1：50以上的浓度配成稀的水溶液，搅拌下慢慢加入NaClO淬灭过氧化物在酸性水溶液中，用Fe2+、亚硫酸盐或二硫化物还原至淀粉KI试纸呈阴性，中和碱金属氢化物、钠屑悬浮在干燥四氢呋喃中，搅拌下慢慢加乙醇或异丙醇至不再放出氢气、澄清为止易燃易爆或剧毒品的后处理易燃易爆或剧毒品的后处理Example:1Example:2NSNEtOOCCl1-11-2NSNEtOOCOHPOCl3Py.HCl4-14-2NNNHNHRSMeODMFNNNHNHRMeO2SOmCPBASP005，倒入大量冰水中，EtOAc萃取Example:3NONHNONHOKCN,(NH4)2CO3EtOH/H2O,600C2-1BnBn2-2SP009，倒入大量水中，产品析出Example:4N3CO2EtNClON3ONaOMe(2eq.),MeOHNClCHO-300Ctort3-13-2(1.5eq.)SP052a，sat.Na2CO3淬灭,Et2O萃取,在300C,用sat.NaClO处理水相DP，倒入sat.Na2SO3,Et2OAc萃取,sat.NaHCO3洗涤易燃易爆或剧毒品的后处理催化氢化常用的催化剂（RaneyNi,Pd/C,Pd(OH)2等）◆从高压釜抽取反应液时必须有两人在场;◆在快抽干时,提前解除真空,或立即加入相应的溶剂冲洗内壁,把遗留催化剂全部抽走;◆抽滤时也不能完全抽干，快抽干时,接着加反应液或空白溶剂;◆事先准备一块湿布或一杯水,起火星时用湿布捂或用水灭;◆用过的催化剂或沾有这些催化剂的滤纸、塞内塑料垫等绝不能丢入垃圾桶中，应密封在容器中，用水或有机溶剂盖住。危险性：干燥时易燃，和空气或有机物的气体磨擦也容易燃烧RaneyNiPd/CPd(OH)2后处理要点:固体产物呈油状物一般有以下几种情况:a）产物很不纯,有很多杂质；b）产物中含有溶剂,特别是包含了高沸点的溶剂；c）产物熔点较低,又含有一些溶剂,熔程变大而不易结晶。关于有机反应中油状物的处理问题的解决方法一般有：a）用低沸点的溶剂尽量把溶剂带干；b）高真空油泵抽气除去高沸点溶剂，含水的话，也可以考虑冻干；c）加入良性溶剂（沸点较低）溶解后，再加入不良溶剂（要筛选），然后不加热缓慢旋走部分良性溶剂，若还不析出，可冷却或用超声波超一下；d）用溶剂重结晶。后处理常见问题的解决技巧后处理常见问题的解决技巧抽滤时滤饼很黏稠，过滤速度很慢，怎么办？1.打