有机合成方法

有机合成方法蔡春教授,博士生导师南京理工大学化工学院课堂教学内容1.有机合成的基本概念和实验方法2.官能团的转化3.有机分子设计4.保护基团技术5.现代有机合成化学热点1.有机合成的基本概念和实验方法基本的有机合成反应:游离基反应;取代反应;加成反应;氧化和还原;重排等有机合成实验的基本规则:实验方案的设计;反应过程的判断和跟踪;产物的定性和定量等有机合成的主要文献基本的有机合成反应游离基反应:卤化反应(烷烃,芳环侧链等)分子氧进行的氧化反应(醇,醛,酮)聚合反应(自由基聚合)游离基的产生CH3CCH3O紫外光CH3COCH32CH3CO60(CH3)4Pb600PbCH3C6H5CO)2O(C6H5COOC6H5CO2H++eHCH3CCH3OHCH3CH3COH饱和碳上的亲核取代反应SN1,SN2机理，碳正离子中间体X-CRRRYCXYRRRCXRRR由醇制备卤代烷、卤代烷的水解形成C=C重键的消除反应卤代烷中脱卤化氢：E1，E2，E1cb机理季铵碱中消除三烷基胺（Hoffmann降解），该类反应要求有β-HRCH2NCH2CH2OHCH3CH3RCH2NCH3CH3CH2CH2向活化和非活化C-C重键的加成反应烯烃和炔烃的亲电加成：卤素、卤化氢、次卤酸、硫酸等RCHCH2H2SO4RCHCH3OSO3H亲核加成反应多见于活化双键，如Michael加成HCCHRONaROHCH2CHORCH2CHCOORROHROCH2CH2COORROCH2CHCOHOR芳香族化合物的亲电和亲核取代反应亲电取代反应：硝化、亚硝化反应磺化反应卤化反应（金属或路易斯酸催化）F-C烷基化反应由羰基化合物进行的亲电取代：Vilsmeier甲酰化反应ArHNCHOC6H5CH3POCl3ArCHOHNC6H5CH3亲核取代ClNO2OH-OHNO2NRLiNR氧化和脱氢甲基、次甲基的氧化伯醇、仲醇、醛、酮的氧化C-C键的氧化裂解常用的氧化剂应用过氧化物的氧化过氧化氢或过氧化有机酸RCHCH2CH3CO3HRCHCH2O单过硫酸（Caro酸）：常用于环酮合成内酯CCOH2SO5COCO含氧的高价无机化合物HOOHCrO3CH2Cl2OO二氧化硒是一种具有特殊性的氧化剂，它比较专一地氧化羰基的α-甲基或亚甲基及C=C双键旁的α-亚甲基：CH3CCH3OSeO2CH3CCHOO脱氢是加氢反应的逆反应，原则上加氢催化剂亦可用作脱氢催化剂，常用的脱氢催化剂是一些金属的氧化物，如Cr2O3,ZnO,Fe2O3等CH2CH3CHCH2Fe2O3-K2CO3-Cr2O3540还原和加氢不饱和键的加氢硝基的还原常用的还原剂：催化氢化：催化剂的选择性可以通过配体来调节OH2,C6H6(Ph3P)3RhClO化学还原法有两种主要形式:其一是电子，对不饱和化合物进行加成，继而质子转移，该方法中金属作为电子的来源，水、醇、酸作为质子的供给体CH3CCH3ONa/NH3C2H5OHCH3CHCH3OH其二是氢负离子加成，接着以独立的一步发生质子化，应用最广的氢负离子转移试剂是氢化铝锂和硼氢化钠CH2CHCHCHCHOLiAlH4CH2CHCHCHCH2OH羰基化合物的反应羰基化合物与碱的反应：醛、酮与氨基化合物的反应RCCH2ROR'NH2RCOHNHR'CH2RRCCH2RNR'醛、酮与水、醇的反应RCCH2ROR'OHH+RCOHOR'CH2RR'OHH+RCORORCH2R羰基化合物与C-H酸性化合物的反应HCN对醛、酮的加成RCROHCNRCROHCN羰基化合物的乙炔化RCRORCROHCCHHCCH醇醛缩合反应酸、碱均可以催化该反应RCOCH2RRCOHCH2RCHRCRO羰基化合物与隐碱的反应格氏(Grignard)反应有机锂试剂与羰基化合物的加成RMgXCOR1R2CR1R2ROMgXH2OH+CRR1R2OHLiCH2COOLICORR1CRR1CH2OHCOHO重排反应碳正离子引起的重排CRROHCRROHH2OH+CRRCRROHCRRRCRO卡宾引起的重排如以重氮甲烷和酰氯生成的重氮酮的重排RCClOCH2N2RCCHN2ORCCHN2ON2RCCHORCHCOH2OR'OHNH3RCH2COOHRCH2COOR'RCH2CONH2氮宾引起的重排（Hofmann降解）RCNH2OBr2NaOHRCNOHBrHBrRCNORNCOH2ORNHCOOHCO2RNH2芳香族化合物的重排反应Fries重排联苯胺重排NRNOHXNHRNONHRNONHNHH2NNH2环化反应电环反应多烯烃化合物的π体系的末端可以闭合成环状化合物heatlight环加成反应Diels-Alder反应CHCOOC2H5CHCOOC2H5COOC2H5COOC2H5卡宾及氮宾对不饱和键的加成反应CCCCCCNCCCCN有机合成实验的基本规则反应的后处理:挥发性,极性,稳定性反应产物的分离和纯化:蒸馏,升华,重结晶,水蒸气蒸馏,层析纯度的标准和纯度的检验:熔点,沸点,旋光度(已知化合物)GC,TLC,HPLC(未知化合物)有机合成的主要数据库常用数据库:SDOSACSpublicationSpringerWileyinterscienceTaylor&FrancisRSC有机合成的重要文献1.TetrahedronLetters2.JournalofOrganicChemistry3.ChemicalCommunication4.ChemicalReviews5.AccountsofChemicalResearch6.ChemistryLetters7.JournalofAmericanChemicalSociety8.OrganicLetters9.SyntheticCommunication10.OrganicProcessResearch&Development2.官能团的转化烯烃CCCCHOHH2O+CCHOCCH3OheatCCOOCS(RO)3PCCHXX=hal,OSO2RbaseCC(CH3)3SiHICCPd/C/H2:ZLi/NH3:ECOCPPh3乙烯基硅烷氢交换OAcOAcHSiEt3Et3SiOAcOAcHIOAcOAc三乙基硅烷与炔烃发生选择性加成，经氢交换后可得顺式加成产物α-二醇消除羟基OHOHOOCSCSCl2(RO)3P反应过程利用生成环状中间体而保持构型，继而进行顺式消除，立体定向地生成顺（或反）异构烯烃炔烃RCCCCHRhalbaseRCCHHhalhalbaseRCCHHhalhalbaseCCNaRhalRCCNNNH2H2NRCONNHTos氧化α—二酮的双腙制备炔烃OONH2NH2NNH2NNH2O2CuCl氯化亚铜/吡啶/氧的配合物使二腙进行氧化裂解，失去氮气生成炔烃α,β—环氧酮的对甲苯磺酰腙的裂解反应OOTosNHNH2NNHTosOheatO氧化异佛尔酮卤代烃CCOSO2RX-CCXCCOHHXPX3,SOCl2CX4/PPh3亲核取代亲核取代CCHX(含HF)卤代烃COCXCOCHOOOOBrBr亲电取代(CH3)3SiOCCX2(CH3)3SiOCCXXCCCXCCCXNOOX亲电取代X=Cl,Br,I醇CCOHCCONaBH4,LiAlH4CCOROLiAlH4CCONa,NH3LiAlH4CCBH3,H2O2,NaOH(反马规则)Hg(OAc)2,NaBH4(马氏规则)CCOHOHOsO4(cisdiol)N2O,H+(transdiol)H3COHOOKBH4H3COONaOHH2OH3COHOHO酮酸中羟基的选择性还原，产物以内酯形式生成烯烃的硼氢化反应CH2OHBH3,THFNaOH,H2O2蒎烯（—）-（—）-顺式桃金娘烷醇醚和环氧化合物COCO-CXX-COHCCRROCCRRRCO3HCCRRH2O2OH-COH2CSRR醚用作保护基团CHOOCH3OHPhCH2ClCHOOCH3OCH2PhCH2COOHCOOHOCH3OCH2PhCHCHCOOHH2Pd/COCH3OHCH2CH2COOH二氢阿魏酸锍叶立徳与羰基化合物环氧化SH3CCH3CH3IH2CSCH3CH2PhPhOPhPhOHH含硫化合物R1S-XRR1SRNa2S2XRNaXRSRRSRO[O]R1XSRRR1X三烷基锍盐（锍叶立徳）[O]RSROO砜R1XSRRR1OX氧化锍叶立徳RSO2ClRSO2H(亚磺酸)[H]一定条件下产生的硫自由基，可以和卤代烷进行反应生成硫醚，产物的收率较高BrR78.CBuLiSSRRCH2BrSRR98%TetrahedronLett.,2002,43:2145胺(伯胺)RNO2[H]RNH2RCXOX=NH2Hofmann重排X=N3Curtius重排X=OHNH3Schmidt重排X=NHOHLossen重排RCN[H]NH3RXCCRRRRNCCH3Hg2+(H.C.Brown酰胺汞化反应)Delepine反应合成伯胺NNNNNNNNCH2PhClCH2PhClSO2PhCH2NHCH2OSO2H亚磺酸苄氨基甲酯HClKOHPhCH2NH2胺(仲胺)RNH212HC(OR)3H2O,H+RNHRRNH2CR1R2ORNH2RXRNH2CN胺(叔胺和季铵盐)RNH2(CH3)2SO4RNRRRNH2HCHOHCO2H(RNHCH2OH,RN=CH2,RNHCH3)R1XNRRRR1X醛RCHORCH2OHCr2O72-/H2SO4PCC,PDC,MnO2RCClOLi[HAl(OtBu)3]RCN氢化二异丁基铝（DIBAH）RCH2XX=hal,OTosDMSOLi[HAl(OEt)3]RCN(CH3)2ORXX=hal1Mg2HCO2MgX(Vilsmeier合成芳醛)酮RCR1OCRR1OHHCr2O72-/H2SO4ArHR1CClOlewisacidRCClOR1MgXR1CdR1MgXRCNNO(Meyers醛合成法，N季铵化、水解得醛)氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)OHNa2Cr2O7H2SO4HO65%PCCHO85%PCC:NHClCrO3NHClCrO3重铬酸吡啶鎓盐(PDC)CrO3C6H5NH2O(C6H5NH)2Cr2O72PDCOHPCC/Al2O3O薄荷酮OHPDCCH2Cl2HO香茅醛Kornblum氧化反应氧化对甲苯磺酸酯合成醛（DMSO，Kornblum氧化反应）OHH3CSO2ClNaOHOSO2PhCH3HODMSONCH3CH3OLi[HAl(OtBu)3]HOLiAlH4NCH3CH3CNDIBAH酸性水解碱性水解HOCHNHDIBAH:[(CH3)2CHCH2]2AlH,二异丁基氢化铝醛(酮的衍生物)CHCOCCNXX=R,OH,NHRH2NXCHCORORH(COR)3ROHCCORCCH2Zn/Hg,HClH2NNH2,OH-HNR2CCNR2R2HNR2CCNR2HS(CH2)nSHCCSS(CH2)nHO(CH2)nOHCCOO(CH2)nn=2,3n=2,3烯胺烷基化反应OCH3ONCH3ONCH3ICH3OCH3NIH2O,H+CH3OCH3O选择性差羧酸RCO2HRCHOCrO3KMnO4RCH2OHCrO3KMnO4NickelperoxideArCCH3OTl(NO3)2吗啉RCCH3OKClOKMnO4(onlyforcyclicketones)RCH3(R=phenyl)KMnO4Cl2,hr/NaOH/HClH2SO4RCNRM(M=Li,MgBr)CO2硝酸铊（III）使芳酮起氧化重排反应CCH3OCCH2OHOCCH2BrOTl(NO3)3/K10CH2COHOCCH2CH3OCHCH3COHOCCH2CH2CH3OCHCOHOC2H5对其它芳基酮的氧化主要产物是2-取代苯乙酸次氯酸盐氧化甲基酮CH3CH3CCHCCH3OKClOCH3CH3CCHCOHO(千里光酸)次氯酸盐氧化甲基酮，生成少一个碳