口腔黏膜炎

第十九章口腔黏膜炎DebraWujcik,PhD,RN,FAAN问题消化道是一条起自口腔终于肛门内衬上皮细胞的肌性管道，因为易受到伤害，消化道反应通常作为许多具有细胞毒性的癌症治疗方案的副作用。消化道粘膜作为人体保护性的物理和化学屏障可抵抗通过口腔或破坏黏膜完整性进入胃肠系统的病原体的入侵。癌症治疗方法包含化疗，放疗和造血干细胞移植（HCT），不论单独或联合应用，都会对许多患者产生严重甚至致命的副作用。口腔黏膜炎是这些副作用之一;它与肿瘤患者的疼痛，感染，营养改变和生活质量的下降有关。医学术语“黏膜炎”和“口炎”可以交换用于定义粘膜的炎症反应.1,2粘膜炎是一种易见于口腔粘膜层的炎症过程，并且可以累及整个消化道。口腔的炎性疾病包括粘膜和牙列，根尖周和牙周组织被统称为口炎.3.4发生于口腔和消化道的黏膜炎则被称为消化道黏膜炎。1,5,6口腔黏膜是消化道黏膜最容易观察的部分，可通过检查口腔黏膜来评估整个消化道的可能性炎症。粘膜炎可始于红斑，进展为口腔粘膜的融合性溃疡，包括齿龈和舌，伴随一定的从轻度到重度不等的损害.7-9口腔黏膜完整性的破坏在疾病的治疗过程中具有显着作用，如剂量延迟和减少。许多癌症患者指出粘膜炎是其治疗最痛苦的副作用，尤其是在头颈部肿瘤患者放疗或化疗期间。8完好口腔粘膜可用作保护屏障。粘膜炎破坏了屏障，放任局部感染的发展，可进展为致命的败血症。2,7,10肿瘤患者摄取充足营养的能力可能因为口腔过度干燥（口干症），口腔不适和疼痛以及味觉的改变而大打折扣。10,11当口腔粘膜炎干扰了沟通的能力并降低饮食的口感和愉悦感，患者的生活质量也将因此改变。在增加的住院，就诊，程序，和药物费用方面也有专为口腔粘膜炎增设的财政投入。在过去的二十年中，止吐治疗的改进和生长因子的使用，防止和减少了骨髓抑制的发生进而允许化疗药物剂量的持续增加。反过来，不能有效地防止或减少严重的粘膜炎的发生已经演变成一个剂量限制性的副作用.12随着经历减量和给药延误，免疫功能低下的患者可能受到感染，并且需要住院治疗。随后，重症口腔粘膜炎患者会产生较高的医疗费用13,14和较差的生活质量.15-17肿瘤科护士可协助患者管理粘膜炎，使他们能够为自己的疾病得到足够的治疗。18发病率美国国家癌症协会3估计，有10%接受辅助化疗的患者和40%接受先期化疗的患者经历了粘膜炎。据估计，有一半的黏膜炎患者发生了治疗延迟，三分之一的黏膜炎患者中断治疗完全是因为这种副反应.19黏膜炎患者发生剂量减少的风险加倍.14此外，住院风险增大的同时由于对抗生素、肠外营养和疼痛管理的需要，医疗成本也随之增加。19因为相较于患者的报告，临床医生经常低估黏膜炎的发病率，所以黏膜炎的实际医疗费用是未知的.20在一个已发布的99项临床试验数据的Meta分析中，Keefe等人回顾了从非霍奇金淋巴瘤、乳腺、肺癌或结直肠癌（CRC）患者身上获取的毒性数据。6他们报道的3级和4级（世界卫生组织[WHO]分级）黏膜炎的发生率应小于10%。这个数字相较于以黏膜炎为研究终点的较高发生率形成了鲜明对比。例如，当Rosen等人评估结直肠癌患者接受5-氟尿嘧啶（5FU）和亚叶酸钙治疗时，安慰剂组严重黏膜炎的发生率比接受帕利夫明来预防黏膜炎的治疗组高出50%.21相比于其他癌症患者，口腔、口咽及鼻咽癌患者黏膜炎的发生率较高.22接受头颈部放疗的患者患有有某级口腔黏膜炎的概率近乎100%，正在接受HCT治疗的患者中发展为显著的粘膜炎的概率高达75%到80%。7,22放化疗联合治疗比两者单独治疗时这种副作用的发生率更高，并且在进行口腔放化疗的患者中发生重度粘膜炎患者人数也最多。22、23这些患者由于患有严重的口腔黏膜炎而导致无法吃固体食物，往往需要肠内营养支持。23病因口腔黏膜炎是抗癌治疗的常见副作用可以归因于特定的化疗和靶向药物以及头颈部的放疗。伴随化疗和头颈部放疗而来的是口腔黏膜炎的发生率和严重程度的增加。接受大剂量化疗和全身照射的HCT治疗患者往往会出现严重的口腔和消化道黏膜炎（表19-1）。病理生理学口腔黏膜炎起因于局部组织损伤及病人相关的因素如口腔局部环境，骨髓抑制和内在的遗传易感性的水平（例如，单核苷酸多态性）之间复杂的相互作用，进而发展为口腔黏膜炎。Sonis和同事已经扩大了我们将它作为一种上皮细胞的生命周期中断的认知，更多的将它作为一种涉及许多生物的相互作用的多相反应过程来识别.24当前粘膜炎的病理生理模型包括5个阶段：（1）启动；（2）上调和消息生成；（3）放大和信号；（4）溃疡；（5）愈合19,25,26（图19-1）。在开始化疗管理和放射治疗后，口腔粘膜炎的发生十分迅速。由于这些治疗对黏膜下层基底上皮细胞产生了直接损害，氧自由基随之产生。虽然粘膜看起来是正常的，但一系列生物反应开始启动，损伤已经开始了.26图表19-1口腔黏膜炎的5个生理阶段来源：数据来源于Brown25第二阶段包括上调和信息生成。在这一阶段，例如核因子κB（NF-κB）的转录因子将被第一阶段释放的活性氧自由基或化疗和/或放疗产生的直接细胞毒作用激活。有研究表明，NF-κB控制与口腔黏膜炎相关的近200的基因.19部分前炎性细胞因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），是由NF-κB活化的。IL-1β介导的炎症和扩张血管，有可能增加化疗的治疗药物在该点的浓度。TNF-α有可能以不断升级的方式导致组织损伤。在启动和调节/消息生成阶段，改变路径的方式继续互相影响，改变了黏膜环境。结果在化疗开始后的4-5天，由于血管的增加和上皮萎缩开红斑开始生成。加上从日常活动，如语音、吞咽和咀嚼累积的微创最终导致了溃疡的形成。Sonis24增加了他原来的工作，建议在起始阶段要素扩张有助于黏膜炎到后期的表现。他认为，被化疗和放疗损伤的细胞会释放出分子物质，附着于与上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞有关的的受体上，后来作为黏膜炎包括溃疡或溃疡形成的表现“开关”。溃疡期，是口腔黏膜炎的病理演化模式的第四阶段，是导致患者最多症状的时期，其中以中性粒细胞减少症最为常见。粘膜上形成的溃疡被纤维素性渗出物覆盖并且聚集了细菌。这种积累为微生物的入侵形成菌血症和败血症提供了舞台。患者经历疼痛，吞咽困难，并可能伤口出血。最后阶段，愈合期，癌症治疗完成后发生。细胞外基质发出信号诱导上皮细胞迁移到溃疡的假膜（纤维蛋白凝块）下方。然后，上皮增殖使粘膜厚度恢复正常。虽然上皮细胞完成了再生，但重要的是要了解，完全愈合可能不会出现周期治疗期间。事实上，病人在未来的周期可能会出现更严重的粘膜炎。白细胞计数和口腔黏膜炎的直接关系是不确定的，并不是所有的口腔黏膜炎患者表现有血液学毒性。27、28症状评估风险因素研究确定的粘膜炎危险因素受到测量的不一致性，测量工具信效度的缺乏，样本量小，缺乏足够的控制等因素的限制。限制研究结果分析的混淆变量包括与特定癌症相关的年龄、性别，与血液系统恶性肿瘤相对的实体肿瘤疾病相关的免疫抑制，在各种化疗药物的副作用的差异。尽管存在这些限制，风险因素仍然通常分为两类：患者相关的和治疗相关的。29–33（表19-2）。患者相关危险因素口腔粘膜炎与患者相关的风险因素包括：年龄、性别口腔健康和卫生、唾液分泌功能、遗传因素、身重指数、肾功能、吸烟、和既往癌症治疗。在癌症诊断和治疗的紧要关头，患者可以调整优先事项并改变口腔习惯，尤其是那些有预防性治疗的患者。由于治疗进度的要求，定期预约牙医和洗牙可能会延迟或错过。因为口腔粘膜作为对口腔中细菌感染的第一道防线，日常基本的口腔卫生，包括刷牙和使用牙线，以及预防性牙科服务来促进强壮的牙齿和牙龈健康，是必要的。牙周病、龋齿、口腔卫生不良与口腔粘膜炎的发展有联系。虽然缺乏随机对照试验来支持特定的口腔卫生协议，但一般供应商接受良好口腔卫生的需要，作为一种预防口腔并发症的治疗。29、30老年患者和儿童往往有更严重和持续时间更长的粘膜炎。34,35大于50岁的患者患口腔黏膜炎可能性更大是由于肾功能下降导致药物排泄障碍.36老年人一般也有较低的代谢储备而且往往经历化疗药物带来的代谢改变.37儿童和青少年患者相较于成年人患黏膜炎风险更高是因为其基底黏膜细胞的较大部分增殖可在任何允许的时间内发生激增或翻转，而老年人细胞增值较慢也导致了其愈合较慢。35,38一些遗传因素可能影响粘膜炎患者的易感性，包括性别和与内在的内分泌系统相关的生理变量，它们可以影响某些化疗药物代谢酶的代谢和对放化疗的粘膜反应6,10,39粘膜炎的发病率女性高于男性.32在癌症治疗期间吸烟和饮酒会损伤口腔上皮细胞和消化道从而增加黏膜炎的发生风险.40相较于其他癌症，口腔黏膜炎在口腔、口咽、鼻咽部肿瘤患者中的发病率较高是因为前者发现时多为进展期，需要多种方式联合应用，积极治疗.22此外，口腔部位的优先化疗或放疗与黏膜炎增加的发病率和严重程度有关.22治疗相关的危险因素化疗期间患者口腔粘膜炎的发生与化疗药物，给药方式，强度和剂量，药物治疗方案有关（表19-1）。化疗通过抑制细胞增殖和细胞周期进程，影响口腔上皮细胞的基底细胞层，导致细胞死亡（凋亡），由于口腔和整个消化道的粘膜的有丝分裂速度太快，黏膜受到的影响也最大。不是所有的化疗药物都会导致口腔黏膜炎，但是，某些药物具有较高的潜在导致粘膜炎的风险，如抗代谢药、抗肿瘤抗生素与烷化剂易引起粘膜炎。此外，某些药物的剂量和给药途径会促进粘膜炎的进展。例如，5-FU的静脉推注相较于持续静滴黏膜炎会更严重，低剂量的马法兰比同类型高剂量的马法兰的毒性小。新的抗癌药物如那些抑制mTOR信号通路的药物已被证明会导致粘膜炎。例如，一项回顾性病历研究回顾了17位接受mTOR抑制剂治疗的癌症患者后发现，所有患者均出现了不同等级的口腔粘膜炎，平均疼痛分数为7（范围：0–10），13例需要停止治疗。放化疗联合、和大剂量化疗、单独或作为HCT的一部分应用，这类联合疗法的效果，会增加粘膜炎的严重程度。头颈部肿瘤的的常规治疗包括化疗和放疗的联合治疗。这些治疗会使15%到90%这种类型的患者发生粘膜炎。是化疗和放疗的同时使用时粘膜炎的严重程度最高（60%到100%的患者）。那些每天接受一次以上治疗的患者如果辐射剂量超过5000cGy粘膜炎也会更严重。口腔粘膜会在第二周左右出现红斑（当总剂量达到约2000cGy）并会在接下来几周的治疗中恶化。治疗结束前无法缓解。98%的接受HCT的患者被注意到发生严重的粘膜炎。异体干细胞移植的患者会比自体干细胞移植的经受更严重和更长时间的粘膜炎，虽然在这些情况下，粘膜炎和预处理的强度有关。这些患者接受同时全身放射，在这些人里有超过60%的人会有3-4级的粘膜炎。自我评估患者应该学会评估自己的口腔是否出现红斑、水肿、白色病变、出血或感觉不适、疼痛或其他不同的感觉。自我评估每天都需要做。患者应被教导开始不同程度的自我照顾，并应了解何时向医疗团队报告异常。客观评估既往史癌症治疗过程中，患者可能会报告口腔感觉和味觉的变化，说话和吞咽出现困难，出现口腔溃疡，有时干燥（口干）和进食困难。出血，感染和溃疡可能会出现。护士需要通过立即询问患者“你觉得你的嘴巴有什么不舒服吗”来得到患者对症状的汇报。得到肯定的回答则需要更彻底的评估。历史还应该包括对患者通常的口腔卫生习惯、继续口腔护理的能力、理解并在治疗时进行口腔护理的能力进行预评估。检查身体评估开始于口腔的系统评价（见表19-3）。在良好的自然光环境，护士通过穿戴无菌手套准备压舌板、牙镜，和纱布来准备检查。目视检测从外嘴唇，牙齿，牙龈，舌、颊内地区，和软硬腭开始。用纱布包裹舌再让舌头移动从而检查口腔内的底部。轻轻地拉着上下脸颊远离牙龈，将有助于进一步检查。一个健康的口腔是湿润的，干净的，粉红色的，无溃疡的，黏膜完整的。粘膜炎患者可能会有颜色的变化（红斑，灰白或白色斑块）、含水量变化（干燥和唾液减少）、食物残渣或气味的积累，完整性的改变（溃疡、裂纹、损伤），和感知的变化（声音嘶哑、吞咽困难、疼痛）。评价粘膜炎的各种工具已经过去的二十年中开发和测试。口腔评估指南（O