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NENUClaisenCondensation——克莱森缩合反应Contents1.Definition3.Types2.Mechanism4.Application5.RecentLiteratureDefinition定义TheClaisencondensationAcarbon–carbonbondformingreactionthatoccursbetweentwoestersoroneesterandanothercarbonylcompoundinthepresenceofastrongbase,resultinginaβ-ketoesteroraβ-diketone.ItisnamedafterRainerLudwigClaisen,1881克莱森缩合反应是指两分子酯或者一分子酯与一分子羰基化合物，在强碱催化下缩合，失去一分子醇生成一分子β-酮酸酯或者β-二酮的反应。参与反应的两个酯分子不必相同，但其中一个必须在酰基的α-碳上连有至少一个氢原子。简单的说，该反应是一个酯分子的酰基对另一酯分子的酰基α-碳原子进行的酰化反应。Definition定义实际上这个反应不限于酯类与酯类的缩合，酯与含活泼亚甲基的化合物都可以发生这样的缩合反应。通式表示为：一般酮和腈的酸性要比酯强，它们在碱作用下α-碳优先变成碳负离子Mechanism反应机理核心步骤：亲核取代反应。1.一分子羧酸酯或酮在强碱的进攻下失去酰基的一个α-氢原子，这是一个E2消除反应，并得到碳负离子烯醇负离子碳负离子α-HMechanism反应机理2.碳负离子对另一分子羧酸酯的羰基进行亲核进攻，得到中间体，随后脱去醇负离子而得到产物β-羰基羧酸酯。中间体β-Cβ-羰基羧酸酯Mechanism反应机理3.产物的α-氢与两个羰基邻近，因而有较强的酸性，会与反应物中的强碱反应而以共轭碱的形式存在。α-H共轭碱Mechanism反应机理ClaisenCondensationMechanism反应机理克莱森缩合反应所用的碱是生成碳负离子必要的外部条件，要根据碳负离子共轭酸的强弱，选择适当强弱的碱，克莱森缩合要用亲质子和亲核能力强的碱。常用的碱有醇钠、氢化钠、三苯甲基钠或格氏试剂等，由于氨基钠容易产生副反应，一般不能用作碱性剂。只有一个α-氢的酯必须要用较强的碱（例如三苯甲基钠）才能生成碳负离子。反应可以用过量的一种酯作溶剂，也可以用醚、苯和甲苯等惰性溶剂。产物β-酮酯与乙酰乙酸乙酯一样，可能存在烯醇式，在碱（如醇钠）存在下会生成钠盐，经中和后β-酮酯才能用蒸馏法分离；克莱森缩合反应是一个可逆反应，有时需要蒸出生成的醇，才好把反应进行到底；某些情况缩合时除了脱醇以外，还会进一步脱羧，这些性质应当在工艺条件的选择和产物分离中充分利用。Mechanism反应机理有机物酸碱性的定性判断布朗斯特酸碱理论：凡是能给出质子的分子或离子叫酸，凡是能与质子结合的分子或离子叫碱。因此布朗斯特酸碱又叫质子酸碱。路易斯酸碱的定义是：凡是能接受外来电子对的都叫做酸，凡能给予电子对的都叫做碱。在有机化学中这二种酸碱的定义都用到，如：ROH，用质子酸碱定义常为酸，用路易斯酸碱定义常为碱。另外，质子酸碱中的酸并不是路易斯酸，而是路易斯酸碱络合物。Mechanism反应机理酸性强弱的判断大多数有机酸是指质子酸碱定义中的酸，酸性的强弱主要是给出H能力的大小，给出H+能力的大小判断可由其共轭碱的稳定性来判断。共轭碱的稳定性愈大，据“稳定性原理”，则愈容易给出H+，酸性就大。由于共轭碱的结构为负离子，因此，只需判断负离子的稳定性，就可判断酸的强弱。负离子的稳定性可用电子效应来判断。碱性强弱的判断碱性强弱的定性判断，可从中心原子的电子云密度的大小来判断。电子云密度大，给电子能力强，碱性就强，反之，碱性就弱。Types种类TheclassicClaisencondensation传统克莱森缩合具有α氢的羧酸酯自身缩合反应得到一种产物当使用两种具有α氢的不同羧酸酯缩合反应时，可能同时得到四种产物，会造成产物分离的困难。当然四种产物不可能等比率，因而也有少数应用实例。Onlyoneenolizableesterisused.Types种类TheMixed/CrossedClaisencondensation交叉克莱森缩合Anenolizableesterorketoneandanonenolizableesterareused.一分子含有α氢原子的酯或酮与一分子没有α氢原子的酯或酮反应得到一种产物，是最有实用意义的缩合反应。Types种类酮与酯的缩合反应，若羧酸酯有α-氢，如果它的羰基碳亲电能力过低，则酮就会自身进行羟醛缩合；如果它的α-氢酸性强于酮则它自身会进行酯缩合反应，因此酮和酯的交叉缩合同样也可能有多个产物，所以多数情况是用甲酸酯、草酸酯、碳酸二乙酯或苯甲酸甲酯等没α-氢的酯：Types种类DieckmannCondensation迪克曼环化反应Amoleculewithtwoestergroupsreactsintramolecularly,formingacyclicβ-ketoester.Inthiscase,theringformedmustnotbestrained,usuallya5-or6-memberedchainorring.双酯内分子的克莱森缩合反应，得到β-环酮酯Application应用1.α-乙酰基-γ-丁内酯（维生素B1中间体）的乙酰化法合成Application应用目前国内生产α-乙酰基-γ-丁内酯有两条路线：①“双乙烯酮”路线，即以双乙烯酮为起始原料，在碱存在下与环氧乙烷反应并缩环得到。该方法经多年生产实践和改进已趋成熟，但双乙烯酮和环氧乙烷单耗仍较高且供应不稳定，出厂价格较高；②采用更早”三乙“路线，即用乙酰乙酸乙酯在碱存在下与环氧乙烷反应并缩环得到，此方法原料成本要低于前一路线的出厂价，但产品纯度较低，而且有刺激性气味，设备生产能力低。后来国内发表了一些用γ-丁内酯直接乙酰化的方法来制备α-乙酰基-γ-丁内酯，γ-丁内酯是规模化生产的品种，随着我国化工制造大国地位的确立，该路线有较好的前景。Application应用Application应用2.1-(4-甲基苯甲酰基)-3.3.3-三氟代丙酮（塞莱昔布Celecoxib中间体）的合成Application应用塞莱昔布是一个环氧合酶-2(COX-2)抑制剂,主要用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎。它通过选择性的抑制环氧合酶-2，阻止细胞膜上磷脂释放出花生四烯酸转变为前列腺素H2，进而抑制向其他前列腺素转化，起到解热、消炎和镇痛作用，同时避免像阿司匹林那样的胃肠道副作用。有不少取代吡唑是由β-双酮与肼类化合物缩合而成的，塞莱昔布分子中也有一个吡唑环，它可以用1-(4-甲基苯甲酰基)-3.3.3-三氟代丙酮和对氨基磺酰基苯肼缩环来合成，前者则可以用对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯缩合来制备Application应用Application应用3.α，β-二氧代庚酸乙酯的α-位烯醇式(钠盐柠檬酸西地那非SildenafilCitrate中间体)的合成Application应用柠檬酸西地那非是一种5-磷酸二酯酶抑制剂，它能使末梢释放一氧化碳，激活海绵体内血管内壁细胞中的鸟苷酸环化酶，形成环鸟苷单磷酸相对增加，使海绵体内血管平滑肌松弛而充血。西地那非化学结构中也有一个吡唑环，同样可以用双酮和肼类化合物缩环得到。双酮用戊酮-2与草酸二乙酯进行类克莱森缩合得到Application应用Application应用Ti-CrossedClaisenCondensationbetweenKeteneSilylAcetalsorThioacetalsandAcidChloridesorAcidsTheClaisencondensationinbiologyRecentLiterature近期文献General,Robust,andStereocomplementaryPreparationofα,β-Disubstitutedα,β-UnsaturatedEstersH.Nakatsuji,H.Nishikado,K.Ueno,Y.Tanabe,Org.Lett.,2009,11,4258-4261.DirectCarbon-CarbonBondFormationviaChemoselectiveSoftEnolizationofThioesters:ARemarkablySimpleandVersatileCrossed-ClaisenReactionAppliedtotheSynthesisofLY294002G.Zhou,D.Lim,D.M.Coltart,Org.Lett.,2008,10,3809-3812.NENU