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第四十五章抗结核病药及抗麻风病药异烟肼利福平乙胺丁醇应用原则结核病现状据WHO报道，目前全球有近1/3的人已感染结核杆菌，也就是20亿人口感染了结核菌。全球有活动性肺结核病人约2000万，每年新发结核病人约800万-1000万，95%来自发展中国家。每年约有300万人死于结核病，2/3的结核病人是青壮年。结核病已成为传染病中的第一杀手。我国现有结核菌感染者约5.5亿人，现有活动性肺结核病人590万，患病人数居世界第二位。结核病死亡率呈稳定下降，但仍然很高，目前每年约有13万人死于结核病。肖邦契诃夫雪莱鲁迅死于肺结核的中外名人药物研究简史1882年3月24日，德国微生物学家罗伯特.科赫首次报告结核病的致病菌是结核分支杆菌。1908年美国内科医生卡尔美特（A.Calmete）和兽医介兰（C.Guerin）经过多次努力，在1920年得到减毒而又能产生免疫的活结核菌。为纪念他们，将其命名为卡介苗（BacillusCalmete-guerin，BCG）1943.10.19，美国微生物学家瓦克斯曼成功的从放线菌属的灰链丝菌的培养液中分离获得链霉素，并证实链霉素在试管中对结核杆菌的作用，链霉素的问世使得肺结核不再是不治之症。1946年，瑞典科学家T.Lehman合成对氨基水杨酸并用于临床，这是第一个口服的抗结核药。1952年异烟肼由罗氏公司首先在美国上市，商品名雷米封。1956年法国D.Libermann合成抗结核药物乙硫异烟胺。1961年Wilinson首次报道了乙胺丁醇的抗结核作用1966年意大利的Lepetit药厂合成了利福平药物研究简史第一节抗结核病药结核病是结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可侵及多个脏器，以肺部受累多见。结核分枝杆菌特点：生长缓慢，可处休眠状态。易产生耐药性。用药：联合用药，长期治疗。结核杆菌抗结核病药分类第一线药：通常把疗效好、不良反应较少、病人较易耐受的称为第一线抗结核病药，包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。第二线药：通常将毒性较大、疗效较差，主要用于对一线抗结核药产生耐药性或与其他抗结核药配伍使用的称为二线抗结核药，包括对氨基水杨酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫异烟胺、阿米卡星、氧氟沙星、环丝氨酸、卷曲霉素。按机制分类1.阻碍细菌细胞壁合成的药物环丝氨酸、乙硫异烟胺2.干扰结核杆菌代谢的药物对氨水杨酸钠3.抑制RNA合成药利福平4.抑制结核杆菌蛋白质合成药链霉素5.多种作用机制共存或机制未明的药物异烟肼、乙胺丁醇异烟肼（INH，雷米封）【抗菌作用】对结核分枝杆菌有高度选择性。对生长旺盛的活动期结核杆菌作用强；对静止期结核杆菌仅有抑菌作用。低浓度抑菌、高浓度杀菌。穿透力强，能渗入结核干酪灶内杀菌单用易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药性一、第一线抗结核病药【抗菌机制】未明，多种作用机制共存抑制分枝菌酸的生物合成，使结核杆菌细胞壁合成受阻导致细菌死亡。po、im、iv给药均易吸收。分布广泛(全身体液和细胞液中：脑脊液,关节腔，胸腹水等)。穿透力强（能进入细胞和干酪样病灶内杀死结核杆菌）。在肝脏代谢，乙酰化失效。分为快代谢型（t1/270m）：黄种人占50%。慢代谢型（t1/23h）：黄种人占26%。为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用【体内过程】【临床应用】各种类型的结核病---首选单用早期、轻症结核病或预防给药联用规范化治疗【不良反应】1.神经系统①周围神经炎：四肢麻木、肌震颤和步态不稳。原因：VitB6缺乏所致→宜补充VitB6异烟肼结构与VitB6相似→VitB6排泄↑；②中枢神经系统症状：VitB6↓→GABA↓→CNS兴奋使用异烟肼时应及时补充VitB6预防；癫痫及精神病患者慎用。2.肝脏毒性可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死快代谢型者易见（为乙酰异烟肼所致）定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。利福平(rifampicin，RFP)作用机制：抑制依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。低浓度抑菌，高浓度杀菌。抗菌作用：广谱抗菌，不仅对结核杆菌及麻风杆菌有作用，也可杀灭多种G+菌和G-菌，此外，高浓度对沙眼衣原体和某些病毒也有效。抗菌活性强，对静止期和繁殖期的细菌都有效。1.口服容易吸收，若必须与PAS合用应间隔8-12h。2.穿透力强，广泛分布于体内各组织体液，可渗入吞噬细胞内3.肝脏代谢（为主），产物去乙酰基利福平弱效，从胆汁排泄，形成肝肠循环。4.分泌物(尿、粪、泪、痰等)呈桔红色注：利福平是肝药酶诱导剂。体内过程临床应用与其他抗结核药联用治疗各种类型结核病麻风病耐药金葡菌等敏感细菌所致感染，尤其胆道感染。局部用药治疗沙眼、急性角膜炎及病毒性角膜炎。不良反应1.胃肠道反应较常见2.肝损害长期大量使用3.流感综合征4.对动物有致畸作用妊娠早期禁用乙胺丁醇(ethambutal)抗菌机制：对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。通过与菌体Mg2+络合，干扰细菌RNA合成，对异烟肼或链霉素耐药的结核杆菌也有效。临床应用：主要与利福平或异烟肼等合用治疗各型肺结核和肺外结核，耐药性产生慢，目前已取代对氨基水杨酸钠成为一线抗结核药。不良反应：较少长期---球后视神经炎（最严重）弱视、视野缩小，红绿色盲或分辨能力减退链霉素(streptomycin)1944为治疗结核病的第一个药物特点：口服无效，需注射给药；穿透力弱，对胞内菌无效仅有抑菌作用易产生耐药性耳毒性较严重。只能与其他药物联合用药吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)【体内过程】口服吸收迅速，分布广泛，穿透力强。【抗菌作用】①对结核杆菌有抑制或杀灭作用，酸性环境中作用增强，②在细胞内有效杀菌【机制】进入结核杆菌的巨噬细胞并渗入菌体，转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用。【临床应用】现作为一线低剂量，短疗程的三联或四联强化治疗方案的组合用药。【耐药性】单用易产生耐药性，与其他抗结核药物无交叉耐药性，与利福平和异烟肼合用有协同作用，是联合用药的重要成分。【不良反应】长期大量应用有肝毒性，联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少。吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)二、第二线抗结核病药对氨基水杨酸钠（PAS）仅对细胞外的结核菌有抑菌作用，且作用弱（为二线抗结核药）特点毒性小单用耐药性产生较慢作为联合化疗的辅助用药，主要与INH和链霉素合用，提高疗效，延缓耐药性产生。三、新一代抗结核病药物氟喹诺酮类药物左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星等均有良好的抗结核杆菌作用；杀菌作用强与其他类药无交叉耐药口服生物利用度高，组织分布广，尤其在巨噬细胞及呼吸道内浓度高不良反应少与其他药物联合用于治疗多重耐药结核杆菌感染。四、抗结核药的应用原则1.早期用药早期病灶内结核杆菌生长旺盛，对抗结核药物敏感，细菌易被抑制或杀灭，患病早期局部病灶血运丰富，有利药物渗入病灶内以及早期机体抵抗力强。故早期用药效果较好。2.联合用药目的：①提高疗效；②降低毒性；③延缓耐药性产生一般：二联异烟肼+利福平+VitB6严重：三联异烟肼+利福平+吡嗪酰胺（卫非特）3.适量依据病情确定适当的用药剂量，药量不足，组织内药物难以达到有效浓度，难见疗效且易诱发细菌产生耐药性，剂量过大易产生严重的不良反应而使治疗难以继续。4.坚持全疗程规律用药结核病易复发，过早的停药会使已被抑制的细菌再度繁殖或迁延，导致治疗失败，所以必须坚持全程规律用药是化疗成功的关键。病例患者，男，32岁，因结核病加重，连续咳嗽，咯血2天入院，2000年曾患“右侧上叶原发型肺结核”间断服药，未行正规治疗；2002年冬，病情加重，某市结核病防治所诊断为：“浸润型肺结核”，并入院口服异烟肼、利福平等药物正规治疗4个月，病情稳定后，带药出院继续治疗，但患者服药坚持了4个多月，因自觉良好而中断治疗；2007年因结核病复发于某省结核病医院进行正规治疗6个月，效果不佳，带药出院，继续服药1年。本次入院前1周，患者出现食欲减退、盗汗、乏力、咳嗽、胸闷、胸痛、三天前咳嗽、气急、胸闷、胸痛加重，并开始间断性喀血。查体：体温38℃，气管右移，右侧胸廓塌陷，病例肋间隙变窄，叩诊浊音，右肺呼吸音减弱。CT显示：右肺有结核空洞形成。药敏实验显示对异烟肼、利福平耐药。入院后，采用DOTS-Plus策略，对其进行个体化治疗，参考MDR-TB个体化治疗方案。应用3FZPtA/18FZE方案，即强化期3个月使用左氧氟沙星（F）、吡嗪酰胺（Z）、丙硫异烟胺（Pt）、阿米卡星（A）、乙胺丁醇（E），继续期18个月使用左氧氟沙星（F）、吡嗪酰胺（Z）。患者痰菌转阴，空洞闭合，取得了较好的治疗效果。入院诊断：①右肺纤维空洞型肺结核②耐多药肺结核。耐多药（MultiDrugresistancetuberculosis，MDR-TB），结核病人感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福平耐药。问题：1.对异烟肼、链霉素耐药的耐多药肺结核应该如何选药，可供选择的二线药物有哪些？2.联合化疗的优点是什么？该患者发展为耐多药肺结核的原因是什么？病例第二节抗麻风病药麻风病病原为麻风分支杆菌主要侵害皮肤和周围神经，中晚期可累及深部组织和内脏器官。氨苯砜---为首选药机制：与磺胺类似皮肤病变部位浓度远高于正常部位消除缓慢蓄积抑菌疗程长，一般长于2年单用易产生耐药性，与利福平合用可延缓耐药性的产生。利福平快速杀菌（强），4天内可杀99.9%的活菌----仍需长期服药单用易致耐药---联合治疗思考题1.抗结核药物的分类、主要代表药物。2.异烟肼抗结核菌的特点及作用机制是什么?3.大剂量服用异烟肼，为什么必须加用VitB6？4.抗结核病药的应用原则？