外源化学物致癌作用

DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU外源化学物致癌作用(chemicalcarcinogenesis)第八章82020年4月23日星期四3时38分9秒1DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU【目的要求】掌握化学致癌的细胞癌变的多阶段学说了解化学致癌的机制了解化学致癌相关的分子事件掌握化学致癌物的分类方法和依据掌握化学致癌物筛查的基本方法外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒2DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU【主要内容】概述化学致癌过程化学致癌机理化学致癌相关的分子事件化学致癌物的分类化学致癌物筛查的基本方法外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒3DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU概述外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒4DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU流行病学调查表明：人类肿瘤病因学中80%～90%以上与环境因素（化学、物理、生物因素）有关。化学物质在人类环境中的大量使用，造成环境化学污染严重，与肿瘤发病率上升密切相关。外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒5DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU在北美发达国家，前列腺癌、乳腺癌占多数，而在中国，肺癌、胃癌、肝癌等癌症更为常见。目前中国发病率和死亡率最高的癌症是肺癌。加拿大渥太华大学曾对渥太华地区18万名非吸烟者进行研究，发现PM2.5与肺癌之间存在明显相关性：PM2.5浓度每增加10微克/立方米，肺癌死亡率或将增加15%到17%。中国最大规模癌症生存数据汇总分析发布，数据显示中国癌症五年生存率为30.9%，远低于发达国家水平，同时农村患者的生存率仅约为城市患者的一半。据国家癌症登记中心和癌症防控办公室对全国13.9万个病例的分析统计，中国癌症患者五年生存率为30.9%，仅为美国（66%）的一半。全世界癌症五年生存率最高的国家是加拿大，100个加拿大癌症患者中，有82个在接受治疗后可以生存5年以上，而手术5年后，癌症的复发率也大大降低。除加拿大外，日本、澳大利亚和大部分西欧国家癌症患者生存率也很高，普遍都在70%以上，中国、印度、阿尔及利亚等国属于癌症生存率较低的国家，五年生存率不到40%-（英国医学杂志《柳叶刀》（TheLancet））。外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒6DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒7DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU化学物引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌作用（chemicalcarcinogenesis）化学致癌物（chemicalcarcinogen）能引起动物和人类肿瘤、增加肿瘤发生率或死亡率的化合物。外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒8DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU化学物与肿瘤研究历史第一阶段：化学物与肿瘤的相关性第二阶段：化学致癌的实验动物研究第三阶段：肿瘤流行病学研究第四阶段：致癌作用的机制研究外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒9DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU1771年：第一篇有关癌症的科学报告由英国人JohnHill提出，认为使用鼻烟可能与鼻咽癌有关1820年：Paris第一个提到砷可致皮肤癌。1875年：PercivalPott报道伦敦的扫烟囱工人中发生阴囊癌较多，提出其原因可能是煤烟尘，首次提出了化学物质和癌的可能关系。1879年：Harting和Hesse认为肺癌是中欧金属矿工的职业病，这是职业引起肺癌的最先发现。1895年：Rehn报道德国染料工业工人发生职业性膀胱癌，首次怀疑化学物质的致癌性。第一阶段：化学物与肿瘤的相关性外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒10DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU第二阶段：化学致癌的实验动物研究1915年：日本生物学家Yamagiwa和Ichikawa用煤焦油涂抹兔耳成功地诱发了实验性皮肤癌。1922年：英国化学家Kennway从煤焦油中分离出多种多环芳烃，其中有几种能诱发实验动物。1932年：Lacassagne发现给小鼠注射雌激素能诱发乳腺癌。1933-1935年：Yoshida用偶氮染料O-氨基偶氮慢性饲喂大鼠诱发了肝癌。1938年：Heuper使用β-萘胺诱发了狗膀胱癌。1941年：Wilson发现农药2-乙酰氨基芴为大鼠强烈致癌剂。外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒11DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU第三阶段：肿瘤流行病学研究1945年：英国人Case对染料工业中的膀胱癌进行了详细的流行病学调查，结果证实了β-萘胺和联苯胺的致癌性。1960～1965年：发现罕见的恶性间皮瘤与暴露石棉有关。1961年：发现黄曲霉毒素与肝癌的关系。1970年：首次报道怀孕期服用过乙烯雌酚的母体，其女性后代易患阴道透明细胞癌。外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒12DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU1947年：Miller等发现肝脏致癌剂氨基偶氮染料能与肝脏蛋白质共价结合50年代：法国普尔曼教授夫妇，根据多环芳烃类的致癌作用开始研究“结构与致癌活性的关系”，提出了“Ｋ区理论”。1958~1964年Miller发现2-乙酰氨基芴在大鼠体内的羟化是代谢活化过程的第一步。1962~1968年发现DNA和RNA是致癌性化学物或其代谢产物结合的靶分子。70年代：杰林纳等提出了多环芳烃类的致癌作用“湾区理论”1984年：Balmain等首次报道在化学物的致癌过程中，涉及到癌基因的激活和抑癌基因的失活。第四阶段：致癌作用的机制研究外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒13DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU第一节化学致癌过程外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒14DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU一、细胞癌变的多阶段理论从接触致癌物到肿瘤形成潜伏期长，平均15-20年。癌变过程涉及多基因突变，包括癌基因、抑癌基因、细胞生长调节基因、凋亡基因及维持细胞稳定性的基因等。同时必须在时间和空间上的高度吻合，才能出现所有恶性细胞的特征。基因突变的启动细胞，必须经过选择性的增殖，逃逸机体的免疫监视，并获得自主性生存的条件，才能形成临床上可见的肿瘤。外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒15DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU引发阶段（initiationstage）促长阶段（promotionstage）进展阶段（progressionstage）肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。目前公认的化学致癌过程至少包括3个阶段：外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒16DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU❖引发阶段：化学致癌物造成正常细胞遗传物质永久性、不可逆的改变，并通过细胞分裂固定下来的过程。作用快、时间短、反应迅速存在剂量-效应关系，但无法确定阈剂量在分子与细胞水平上是不可逆的对外源性化学物及其它化学因子敏感主要特点引发剂或启动剂（initiator）：具有引发启动细胞形成的化学物质。外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒17DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU促长阶段：单克隆的启动细胞在一种或多种促癌剂的作用下，表型发生改变，逐渐获得肿瘤细胞的各种性状，并且不断增殖的过程。是一个长期慢性作用的结果剂量-反应关系明显，能确定阈值对内源性因子如激素、生长因子敏感在基因与细胞水平上具有可逆性。主要特点促长剂（promotor）：具有促长启动细胞恶性转化与增殖的化学物。单独不具有致癌作用。外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒18DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU主要特点进展阶段：指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，进一步演变成更具有恶性表型或具有侵袭性的特征的肿瘤的过程。主要的表现是自主性与异质性增加，生长加速、侵袭性增强，出现浸润与转移等恶性生物学特征。核型的不稳定性与细胞基因组形态学改变进展迅速，具有浸润与转移的特征完全不可逆外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒19DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU引发促长进展1.不可逆性1.在基因表达和细胞水平1.不可逆性上有可逆性2.经引发的“干细胞”在形态2.持续给以促长剂才可维持促2.核型不稳定性导致细胞学上无法识别长细胞群基因组结构的形态学改变3.对外源化学物及其他化3.对衰老、饮食和激素因3.在进展阶段早期，已改学因子敏感子敏感变的细胞对环境因子敏感4.引发细胞可能自发（内4.内源性促长剂可起“自发”4.在进展阶段可以观察到源性）启动促长作用良性或恶性肿瘤5.需经细胞分裂“固定突变”5.剂量-反应关系显示有可测5.进展剂使已促长的细胞阈值和最大作用进入此期6.剂量-反应关系良好，但6.以能否有效地扩大引发细胞很难确定阈值群来确定促长剂的相对强度7.引发剂的强度以经一定的促长阶段后发生的癌前病变来定量多阶段致癌的形态学和生物学特征外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒20DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU二、化学致癌的遗传易感性肿瘤的发生是致癌因素的作用与个体的遗传易感性共同决定的，而个体的遗传易感性又是由特定基因的遗传多态性决定的。呈常染色体隐性遗传的遗传综合征如Bloom综合征易发生白血病和其他恶性肿瘤；毛细血管扩张共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外线照射后易患皮肤基底细胞癌和磷状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高的人群常伴有某种遗传性缺陷，上述三种遗传综合征均累及DNA修复基因。外源化学物致癌作用2020年4月23日星期四3时38分9秒21DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU基因遗传多态性的基础是单核苷酸的多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP），指在基因组水平上由单个核苷酸的变