Hp根除治疗的挑战及策略

Hp根除治疗的挑战及策略略幽⻔门螺杆菌（Hp）的发现1982年年⾸首次分离出幽⻔门螺杆菌（Hp）2005年年获得诺⻉贝尔⽣生理理学或医学奖1983年年⾸首次⽂文献发表于Lancet引发Hp研究热潮…当前全球Hp感染现状中/南美洲70-90%美国/加拿⼤大30%亚洲50-80%东欧:70%⻄西欧：30-50%⾮非洲70-90%澳⼤大利利亚20%•年年龄、种族、性别、地理理位置和社会-经济状况等因素影响Hp发病率和感染率，从⽽而导致不不同地区Hp感染率存在差异WGO-OMGE临床指南：发展中国家幽⻔门螺杆菌感染。2010年年.Hp感染增加胃癌发⽣生的危险Hp感染者发⽣生胃癌的危险性增加2倍1.张万岱,等.现代消化及介⼊入诊疗2010;15(5):265-270.2.中华医学会消化内镜学分会.中华消化杂志.2014,34(7):433-448.3.季加孚,等.腹部外科2006;19(5):262-265.正常胃黏膜⾮非萎缩性胃炎萎缩性胃炎肠化⽣生异型增⽣生胃癌Hp感染1994年年WHO-IARC将Hp列列为I类致癌原遗传因素环境因素Hp感染同时还亦导致其它多种疾病•HP是消化性溃疡、慢性胃炎等消化系统疾病的重要致病因⼦子，也是世界卫⽣生组织确定的胃癌I类致癌原•胃炎•胃癌•消化性溃疡•MALT淋淋巴瘤•特发性胰腺炎消化系统疾病•房颤•动脉粥样硬化•⾎血液系统疾病•⼝口腔疾病•⽪皮肤病•甲状腺炎•糖尿尿病等⾮非消化系统疾病根除Hp可降低胃癌发⽣生⻛风险•昀新发表的⼀一项台湾学者对涉及48064例例患者的24项研究进⾏行行的荟萃分析，这些研究中的14个涉及胃癌的⾸首要预防，其余研究是关于胃癌的三级预防•结果显示：在340255⼈人年年的随访中，发现715个胃癌病例例。在校正了了基线胃癌发⽣生率后，根除幽⻔门螺杆菌感染可以显著降低胃癌发⽣生（合并发病指数，0.53）•研究⼈人员推测：根除幽⻔门螺杆菌可能会导致胃炎的消除，阻⽌止胃粘膜损伤进展，预防更更进⼀一步的幽⻔门螺杆菌引发的DNA损伤，改善胃酸分泌泌，并且使微⽣生物组恢复正常Yi-Chia,Lee.etal.Gastroenterology.2016May;150(5):1113-1124.e5根除Hp更更优未根除Hp更更优根除Hp更更优未根除Hp更更优根除Hp可降低胃癌术后复发率•来⾃自韩国国家癌症中⼼心的研究者进⾏行行了了⼀一项临床随机试验•结果显示：术后36个⽉月，治疗组和安慰剂组患者⽆无Hp感染患者⽐比例例分别为75%和41%；与存在幽⻔门螺杆菌感染的患者相⽐比，⽆无感染患者的GA（P=0.005）和IM（P=0.03）评分均较低•该研究提示：成功根除幽⻔门螺杆菌感染可能会降低胃癌术后患者残胃癌前病变的发⽣生率ChoSJ.etal.AlimentPharmacolTher2013Sep;38(5):477-89根除Hp可彻底治愈消化性溃疡•根除Hp可促进溃疡愈合、降低溃疡复发率和并发症发⽣生率，达到彻底治愈的⽬目的1•⼀一项对52例例消化性溃疡患者进⾏行行的研究，患者分为Hp根除组及未根除组，并进⾏行行3年年随访，⽬目的在于研究根除Hp与消化性溃疡复发的关系，结果显示：2–根除Hp患者的溃疡愈合率为100%–根除组患者复发率显著低于未根除组–随访3年年后，根除组溃疡再出⾎血率为0%，⽽而未根除组的溃疡再出⾎血率为100%1.LangL.Gastroenterology.2005;129:1813-1814.2.陈义⽂文.ChineseJournalofClinicalHealthcare.2005;8(2):112-113.0%23%45%68%90%总复发率随访1年年复发率随访2年年复发率随访3年年复发率20%20%50%90%0%0%7%7%Hp根除组Hp未根除组复发率根除Hp可有效改善消化不不良症状•对2012年年4⽉月前发表的关于Hp根除⽅方案和⼀一般⽅方案⽐比较治疗Hp阳性患者的功能性消化不不良的14项RCT研究进⾏行行荟萃分析，共计2665例例患者，其中治疗组1339例例，对照组1326例例•结果显示：Hp根除治疗的临床疗效明显，可使Hp阳性的功能性消化不不良患者的消化不不良症状积分降低，尤其是上腹疼痛症状得到显著改善郭凡等.ChinJEvid-basedMed2013,13(2):218-223Hp根除⽅方案与⼀一般⽅方案临床疗效⽐比较Hp根除⽅方案与⼀一般⽅方案症状改善⽐比较但国内外Hp感染及社会环境存在显著差异，应如何制订适当的根除⽅方案仍存在挑战2015年年京都全球共识报告明确指出：Hp感染者应给予根除治疗，除⾮非存在相互抗衡的考虑因素京都.2015年年挑战⼀一：哪些患者需要接受Hp根除治疗？Hp阳性的疾病强烈烈推荐推荐消化性溃疡（不不论是否活动和有⽆无并发症史）√胃粘膜相关淋淋巴组织淋淋巴瘤√√慢性胃炎伴消化不不良症状√慢性胃炎伴胃粘膜萎缩、糜烂√早期胃肿瘤已⾏行行内镜下切除或⼿手术胃次全切除√⻓长期服⽤用质⼦子泵抑制剂√胃癌家族史√计划⻓长期服⽤用⾮非甾体抗炎药（包括低剂量量阿司匹林林）√不不明原因的缺铁性贫⾎血√特发性⾎血⼩小板减少性紫癜√其他Hp相关性疾病（如淋淋巴细胞性胃炎、增⽣生性胃息⾁肉等）√个⼈人要求治疗√中国.2012年年•但多数Hp胃炎患者既⽆无消化不不良症状，昀终也不不发⽣生消化性溃疡、胃癌、胃MALT淋淋巴瘤等严重疾病；究竟谁昀终会在Hp胃炎的基础上发⽣生严重疾病难以预测；⽽而且早期胃癌症状隐匿匿，发现时多已属中、晚期，预后不不良•根除Hp可有效预防和治疗Hp相关消化不不良、消化性溃疡，在较⼤大程度上预防胃癌发⽣生•此外，Hp感染始终具有传染性，根除Hp可减少传染源因此，2015年年京都共识强烈烈推荐：除⾮非有抗衡因素的考虑，否则应当对所有感染Hp的患者进⾏行行根除Hp治疗SuganoKetal.Gut2015;64:1–15困惑：Hp根除的负⾯面影响如何应对？•中国台湾⻢马祖列列岛⾃自2004年年起对30岁⼈人群进⾏行行Hp筛查及根除治疗，结果显示：Hp根除后时间段内（2004-2008年年）胃癌发病率较之前（1995-2003年年）下降25%•但该研究结果同时显示：Hp根除治疗增加患者⻝⾷食管炎的发病率Yi-ChiaLeeetal.Gut2013;62:676–682.⻝⾷食管炎发病⻛风险低⻝⾷食管炎发病⻛风险⾼高相反的观点：根除Hp与GERD的发⽣生没有相关联•⼀一项对涉及4038例例患者的11项随机、对照研究进⾏行行荟萃分析，⽬目的在于探讨Hp根除与GERD的相关性•结果显示：Hp根除与GERD的发⽣生⽆无显著相关性，且Hp根除不不加重短期或⻓长期的GERD症状BingbingQianetal.Helicobacter.2011;16:255–265.1.刘⽂文忠.胃肠病学.2015;20(8):449-455.2.GrahamDY.Gastroenterology2015;148:719–731.•H.pyloriinfectedindividualsshouldbeofferederadicationtherapy,unlesstherearecompetingconsiderations2——KyotoglobalconsensusreportonHelicobacterpylorigastritis.2015•Hp感染者应给予根除治疗，除⾮非有抗衡⽅方⾯面考虑（抗衡因素包括患者伴存疾病、社区中⾼高再感染率、卫⽣生资源优先度安排等）——2015年年京都全球Hp胃炎共识报告Hp根除国际昀新治疗观念•30余年年来全球范围内⼤大量量患者的根除治疗结果证明，根除Hp后的负⾯面影响（可能会增加胃⻝⾷食管反流病等，但这些尚有争议）远远低于根除Hp的正⾯面作⽤用1挑战⼆二：⽬目前Hp根除率不不理理想的原因？中国⽬目前Hp根除现状•我国⼀一项对涉及8332例例患者的49项RCT研究进⾏行行荟萃分析，结果显示：2004年年以前我国标准三联疗法根除率为88.54%，2005年年⾄至2009年年则下降⾄至77.66%，⽽而2010年年⾄至2013年年则进⼀一步下降⾄至71.13%，远低于80%的可接受⽔水平•该研究提示：标准三联⽅方案在我国的Hp根除率较低，亟待更更为有效的新型根除⽅方案10%23%45%68%90%2004年年之前2005-2009年年2010-2013年年Hp根除率1.BenWangetal.WorldJGastroenterol2014October28;20(40):14973-14985.2.许丽娟等.中医临床研究.2012;22(4):3-4.•⼀一项对160例例感染Hp的功能性消化不不良患者进⾏行行的研究•该研究提示：四联疗法对Hp的根除仅达中等度的根除率；且患者的耐受性亦对根除率有影响20%20%40%60%80%100%ITT⼈群PP⼈群77.5%80.5%85.0%88.0%含铋剂四联⽅案PPI四联⽅案Hp根除率CYP2C19基因多态性剂量量和频率抗⽣生素耐药剂量量和频率胃内酸度YangJC,LuCW,LinCJ.WorldJGastroenterol.2014May14;20(18):5283-5293.多种因素影响Hp根除率全球⾯面临Hp耐药问题•拉丁美洲地区Hp对⼀一线药物耐药率较⾼高1⼀一项对1998年年⾄至2011年年间发表的关于Hp的59项独⽴立耐药研究进⾏行行汇总分析，⽬目的在于分析不不同地区⾯面耐药率的情况差异。1.CamargoMCetal.AmJGastroenterol.2014April;109(4):485–495.2.RasheedFetal.Helicobacter.2014October;19(5):387–399.抗⽣生素耐药剂量量和频率•巴基斯坦地区Hp耐药现象同样严重2⼀一项对46例例Hp感染的巴基斯坦患者进⾏行行的研究，⽬目的在于探讨Hp的耐药情况。0%15%30%45%60%克拉霉素阿莫⻄西林林呋喃唑酮甲硝唑+克拉霉素8%15%3%6%4%53%12%耐药率0%20%40%60%80%甲硝唑克拉霉素阿莫⻄西林林四环素环丙沙星13%4%54%48%74%耐药率•全球均⾯面临Hp耐药的严峻挑战，但不不同国家及地区间Hp耐药率亦存在显著差异我国Hp耐药现象同样严峻•⼀一项对北北京地区2000年年-2009年年检测到的374株Hp菌株进⾏行行敏敏感性测试，⽬目的在于探讨Hp对拉霉素、阿莫⻄西林林、甲硝唑、四环素、左氧氟沙星及莫⻄西沙星的耐药情况•结果显示：–Hp对阿莫⻄西林林和四环素的耐药率较低，为0.3%和1.2%–Hp对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星及莫⻄西沙星的耐药率较⾼高，分别为37.2%、63.9%、50.3%和61.9%–Hp对克拉霉素、甲硝唑及氟喹诺酮类的耐药率亦呈现逐年年增加趋势GaoWetal.Helicobacter.2010Oct;15(5):460-60%20%40%60%80%克拉霉素甲硝唑氟喹诺酮63.5%78.8%65.4%27.1%38.9%14.8%2000/2006-2007年年2009年年Hp耐药率抗⽣生素耐药剂量量和频率Hp耐药现象⽇日益严峻•随着三联疗法的⼴广泛应⽤用，Hp的耐药问题⽇日益突出•⼀一项对2007年年1⽉月1⽇日⾄至2014年年5⽉月31⽇日期间连续接受胃镜检查及Hp敏敏感性测试的患者进⾏行行分析，⽬目的在于探讨Hp耐药性；结果显示：Hp耐药呈逐年年增加趋势BoltinDetal.JournalofClinicalMicrobiology.2015;53(2):522-527.抗⽣生素耐药剂量量和频率CYP2C19基因多态性对PPI代谢的影响1.戴⽴立娜，崔梅梅花.胃肠病学和肝病学杂志.2015;24(6):751-754.2.MalfertheinerP,etal.Gut2012;61:646-664.CYP2C19基因多态性剂量量和频率快代谢型慢代谢型中间代谢型CYP2C19PPI类药物•快代谢型