肠道菌群与消化系统疾病

肠道菌群与消化系统疾病惠州市第一人民医院消化科甘爱华何伟锋肖丹概要成人胃肠道疾病约占各种疾病的10％，肠道菌群，是由种类繁多的大量微生物组成的复杂的生态系统，其与宿主的生长、发育、物质代谢和衰老等有密切关系，通过调整肠道微生态来纠正肠道菌群失调，改善肠道防御功能，维护肠道屏障等方面的研究日益受到重视。肠道菌群研究现状1945年，动物模型的建立，确立了正常菌群对人体生理功能发挥重要作用；是在出生后随着摄食逐步建立的；非常复杂，重约1.0kg-1.5kg，有30属500多种（或800种，或1000种）；总体数量大约是人体细胞的10倍；专性厌氧菌占（90%-99.9%），双歧杆菌和类杆菌占95%以上兼性厌氧菌和厌氧菌占（0.1%-10%），兼性厌氧菌有乳酸杆菌，肠杆菌及肠球菌(肠杆菌：肠球菌=6～8：1)。肠道菌群研究现状益生菌：由双歧杆菌，乳杆菌，肠球菌，大肠杆菌，枯草杆菌，蜡样芽肠杆菌，地衣芽孢杆菌，酵母菌构成。微生态制剂目前可分为三大类：（1）益生菌——即利用机体内正常菌群成员或能促进正常菌群生长繁殖的有益无害的外来细菌制成的活菌制剂，如金双歧/思连康。（2）益生元——为一些非消化性食物成分，它们能选择性地促进肠道内某些有益细菌的活性和生长繁殖，起到调整微生态平衡，如乳果糖/乳梨醇。（3）合生元——既可发挥益生菌的活性，又可选择性地提高这些菌的数量，使益生作用更显著持久。这是微生态制剂的又一发展方向。肠道菌群对机体的作用对宿主的保护作用：具有保护宿主正常的组织学和解剖学结构作用。对宿主的营养作用：从肠道菌群获得所需的维生素、氨基酸、脂质和碳水化合物包（B族维生素、维生素K、泛酸、叶酸等）。参与机体物质代谢：通过产生β-葡萄糖醛酸酶、硫化酶等，参与内源性蛋白质等的代谢。肠道菌群对机体的作用促进营养物质消化吸收：有促进肠道蠕动功能，能促进机体对营养物质的消化吸收屏障作用：菌群屏障作用又叫定殖力，是机体免受外来细菌感染的一个可靠保证，分为预防性屏障作用和治疗性屏障作用。防癌抑癌作用：研究发现厌氧棒状杆菌，不但不会致病，还可激活人体内免疫细胞，提高吞噬能力，具有抑癌作用。肠道菌群与消化系统疾病诺贝尔奖得主里德伯格（Lederberg）的观点“人是与共生微生物构成的超级生物”。上海交大赵立平教授接受上述观点，提出了：“慢性病的肠源性假说”。与大肠肿瘤上海交通大学赵立平教授研究发现：CRC病人肠道里增多：Bacteroidesfragilis（脆弱拟杆菌）的类似细菌Enterococcus（肠球菌），Escherichia埃希氏杆菌）Shigella（志贺氏菌）Klebsiella（克雷伯氏菌）Streptococcus（链球菌）Peptostreptococcus（消化链球菌属）CRC病人肠道里减少：属于Roseburia和其他Lachnospiraceae科的产丁酸盐的5种细菌健康人肠道里较多：Bacteroidesvulgatus（普通拟杆菌）和Bacteroidesuniformis（单形拟杆菌）类似菌。丁酸盐产生菌的显著降低和条件致病菌的显著升高可能是结直肠癌病人肠道菌群结构变化的主要特点丁酸盐减少，会造成肠道上皮细胞的能量不足；丁酸盐减少，可能会使病人体内的慢性炎症水平升高，造成免疫紊乱，对癌细胞的抵抗力和控制力下降；条件致病菌的数量上升，会增加肠道里的免疫毒素、致癌物质的产生量；“尽管肠道菌群结构恶化也许不是结直肠癌发生的原发因素（我个人相信是原发因素，我们正在积累证据），但是，随着疾病的发展，肠道菌群结构恶化以后，会造成毒素入血、免疫紊乱，显然不利于人体抵抗癌症。因此，结直肠癌症病人恢复并维持一个结构良好的肠道菌群对抵抗癌症和恢复健康显然会有积极的作用。”严重的菌群失衡会引起侵袭性真菌病(invasivefungalinfectionsIFI)理论上推测肠道内念珠菌可易位至体内的组织器官，形成深部的真菌感染；肠道微生态平衡破坏，给肠道内对抗生素不敏感的念珠菌留下了大量的增殖空间；临床上危重患者一旦并发侵袭性真菌感染，会使其病理生理过程变得复杂，死亡率将显著升高。与炎症性肠病（IBD）IBD患者的粪便菌群和肠粘膜菌群的组成与健康个体存在差异；现有的研究方法仅能分离约30%的肠道菌群，16SrRNA有望提高细菌检测率；另一种观点是目前认为IBD的病因是肠道菌群/宿主遗传易感性/肠道粘膜免疫三者间相互作用的结果。与腹泻(diarrhea)慢性腹泻的主要致病因素已逐渐被认识，机制主要有：1、革兰阳性杆菌如双歧杆菌的生物学屏障减弱；2、某些原因如胃酸过低，如萎缩性胃炎，长期应用抑酸剂可致结肠内菌群上移小肠定植，主要有类杆菌/双歧杆菌/韦荣球菌/肠球菌/梭菌等厌氧菌；与急性胰腺炎(AcutepancreatitisAP)胆源性AP时，菌群随着肠间消化作用的移位而受到抑制，使细菌滞留在小肠，而导致了小肠细菌过度生长，致使细菌易位引起腹腔感染。需要开展更深入的研究，早期使用抗生素靶向治疗小肠细菌的过度生长，或许能够有效的降低急性胰腺炎的并发症发病率。与肝硬化(hepatocirrhosis)：肝硬化患者肠道原有益生菌显著减少，大肠埃希菌和产气荚膜杆菌等革兰阴性杆菌则明显增多，并呈过度性生长，正常位于结肠内及小肠下段的某些菌种上行定居及繁衍。①肠腔内胆汁量减少不利于肠道菌群的平衡；②肠壁微绒毛受损，局部抵抗力下降，肠粘膜清除能力减退；③肝硬化病人免疫功能低下，削弱了对肠道非优势菌的免疫防御和清除能力；④抗生素的不合理使用导致二重感染；⑤肝硬化患者免疫力下降易致肠道内细菌易位。与肠易激综合征(IrritableBowelSyndrome，IBS)饮食、生活方式、感染和无关的炎症均被认为是潜在的致病因素，尤其与痢疾、受寒、进食过凉有直接的相关性；50％～60％存在菌群失调，国外研究，口服乳杆菌制剂，收到较好疗效。与便秘（constipation）研究表明：便秘者粪便中需氧菌与厌氧菌菌群数，均比健康状况正常的老年人的需氧菌和厌氧菌群数明显改变厌氧菌：便秘组的类杆菌和梭菌属则明显增多；需氧菌：便秘组的肠杆菌科增加，而肠球菌减少。与胆道感染（infectionofbiliarytract）正常的胆汁代谢与机体维持胆道微生态的稳定密切相关，肠道细菌易位，可能与胆道感染或者胆结石有关。与厌食（asitia）有专家调查研究分析发现，厌食症儿童肠道中的双歧杆菌/乳酸菌/肠杆菌数量与正常儿童有显著性差异（P0.05）；机制：双歧杆菌具有生物屏障作用，同时还能在肠道内产生有机酸，降低肠道内的PH值及氧化还原电势，抑制致病菌及条件致病菌的入侵，维持场内生态平衡，从而促进肠道对锌/铁等微量元素的吸收和利用。结论有些专家认为肠道菌群是继先天遗传的基因之外的第二个基因组，与机体健康调节至关重要。肠道菌群与人体是互利共生的，菌群失调可能会引起机体的不适应而产生一系列的疾病，对肠道菌群的深入研究可以为我们一些慢性疾病提供新的治疗方法，也为大肠肿瘤的癌前病变早期发现和预防带来新的思路。目前存在的问题尚缺乏微生态制剂的药代动力学的系统描述，治疗机制有待于进一步阐明；尚没有一种微生态制剂长期在肠道内定植，停用益生菌后，其作用只能维持1-2d，最长1周消失；缺乏大规模、多中心、随机、双盲和前瞻性临床试验；大部分不能与抗生素合用，如果与抗生素合用，活菌也会产生耐药性，耐药因子会不会被传递；免疫缺陷或者抑制的患者，使用益生菌的安全性，尚无确切结论；肠球菌可能有多重耐药性，包括对万古霉素等耐药，故应注意带有耐药质粒的菌株不可作为益生菌制剂，防止多重耐药的产生。