665药品和生物药品生产用聚合物组分和系统

简报665药品和生物药品生产用聚合物组分和系统。通则–包装和销售专家委员会提出这新的通则来说明化药和生物药原料药（APIs）和制剂（DPs）生产用的聚合物组分的确认。665最开始以作为661.3“药品生产用塑料组分和系统”发布在PF42（3）【2016年5-6月版】上。当前的提议考虑了661.3提案及于2016年6月20-21日举办的USP生物相容性和物料鉴定研讨会所收到的建议。为了更好的理解和应用这一新的通则，PF的期刊中也新增加了“药品生产中所用的塑料组分和系统”（1665）这一章节。本章讨论了药品生产用聚合物组分和系统的材料特性和选择以及安全性确认（GCDP：D.亨特）通讯号—C185662征求意见截止时间：2017年7月31日附：第（665）章药品和生物药品生产中所用的聚合组分和系统1.简述2.范围3.评估流程3.1初步评估3.2风险评估4.结构中的聚合物料4.1661.1中未提及的塑料材质4.2固化聚合物材料4.2.1检验方法4.2.2质量标准5.聚合成份和系统5.1检验方法5.2质量标准1.概述制药和生物制药生产过程就是把原材料转变成活性药物成分（原料药）（API）、生物制药原料药（DS）、制剂（DP）的过程。生产过程有全部或部分用到由聚合物材料构造的组分。从原材料到成品的生产工艺过程中，很有可能有一个或多个聚合组分会与药品生产的工艺流体接触。这种相互作用可能会导致设备相关的溶出物（PERLs）的累积，如果PERL在生产过程中持续存在，则有可能会改变生物制药原料药、制剂及相关中间体的关键质量属性。2.范围本章适用于所有的原料药、生物制药、制剂的生产过程，包括化药、生物医药、生物制品、定义为药品的分子量小于500Da的小分子产品。本章仅适用于涉及液体流的那些工艺，因为聚合物组分和液体工艺流相互作用的倾向大于固体或气态工艺流（见图1）。虽然本章并未说明在生产过程中主成分、原料药、生物原料药、制剂在聚合物和系统中的吸附，但是在制造材料，部件和系统的选择和鉴定中应考虑这个问题。制药和生物制药制造部件可能包含一次性使用系统（SUS）和多用途系统（MUS）。聚合材料和组分全部或部分用于SUS和MUS中，必须符合其预期用途。那就是制造系统应该是：由与药物或生物制药产品和所有加工中间体和/或工艺流体一起使用的材料和组分组成与医药或生物制品以及所有工艺中间体和工艺流体兼容实用首先关注兼容性，聚合物生产材料，组分或系统不应释放积累在药物或生物制药产品中的物质，因为PERLs数量会对产品质量或患者的健康造成不利影响。病人的安全适用方面是本章节特殊关注的。生产用聚合物组分及系统化学性能符合预定用途，如果：组件或系统由良好表征的材料构成，且依照661.1章“塑料材料构造”或类似文章来测试确认，符合既定用途的精心挑选的良好性能材质。组分或系统经过合适的化学测试，如可提取物的分析，且该化学分析结果证明是可适用的，例如在毒理学安全性评估的背景下进行了解释。该化学测试及毒理学评估，统称为“化学安全评估”药用及/或生物制药用聚合物组分包括,但不仅限于袋子、生物反应罐、盒、色谱柱、连接器、灌装针、过滤器、传感器、管道、阀门、容器具。当由聚合物构成时，隔膜，垫圈和O形环在本章的范围内，但由有机弹性体材料构成时则不在此章范围内。本章的测试方法适用于其目的，因此反映了可接受的做法。可替代的检验方法和程序是可应用的，但它们必须符合它们的预期目的并且被确定为与常规方法相同或更好（参见凡例—6.30替代和协调的方法和程序）有关本章的理由和使用的信息，请参阅“药品生产用塑料组分和系统”。通过对1665的简要回顾，便于本章的实施。3.评估流程将PERLs可能对抗的风险与产品的质量相匹配，达到所需的表征水平，通过两阶段的材料和部件表征方法来实现，包括初始评估，然后进行风险评估。完成的初步评估和风险评估建立了必须在材料和组件基础上执行的测试。3.1初步评估在没有进一步的鉴定之前，初步评估检查聚合物料、成分或系统是否符合其既定用途（在患者安全方面）。第一步和第二步要考虑组分与工艺流是否有接触，与聚合物料、组分或系统相接触的工艺流是否是液体。第三步要考虑该物料、组分或系统是否用于生产一个已批准上市的原料药、生物制药或制剂。如果一种物料、组分或系统已经被认为是可以接受的，并且经过了论证，则不需要对其进行进一步鉴定。（见图1）图1.聚合物料、组分或系统的初步评估最后一步考虑的是所评估的组分或系统是否等同于已经被认为是可接受的另一种组分或系统（参照物）。例如，用于制造经批准的药物产品的组分可以是用于制造不同但相似的药物产品的第二种参照物。为了将组分或系统该组分是否与工艺流体隔离该组分是否与工艺流体相接触组分或系统是否用于被接受的生产操作中或者用于生产已批准的药品或原料药等同的参照物组分或系统是否建立无需材料或组分测试证明无需材料或组分测试进行风险评估，建立物料和组分测试水平是否否是是否否是证明无需材料或组分测试无需材料或组分测试与参照物相关联，请参阅1665“药品生产用塑料组分和系统”，4，表征过程，4.1初步评估里提供的指导原则。如果已经为所要评估的组分建立了一个参照物，则只要提交论证就可以，不需要对该物料、组分或系统进行进一步鉴定。如果不能建立参照物，则进入3.2风险评估，以确定适当和必要的材料和部件测试水平。3.2风险评估材料和组件的测试是由材料或组件不适合其预期用途的风险驱动的。材料或组件不适合使用的风险越大，所需测试的程度就越大。风险评估是通过应用1665“药品生产用塑料组分和系统”，4.表征过程，4.2.风险评估，4.2.1风险评估矩阵和4.2.2风险评估矩阵的应用中详细描述的风险评估矩阵来完成的，其中：确定适当的风险来源或风险维度提供在每个维度上量化风险的手段将量化风险与适当的特征策略联系起来评估结果会产生三个层次的风险：低风险（A级）、中等风险（B级）以及高风险（C级）。这些级别与表1所示的材料，组件和系统的测试要求（参见4.2.1测试方法和4.2.2标准）相关：表1.检验要求的三个风险水平风险级别评估等级测试要求材质组分或系统A基准测试所有材质应遵照661.1下的规定，如下：鉴别生物活性体外实验87理化特性可提取金属与21CFR（174-179）间接食品添加剂法规有关的添加剂87。如果依据87测试失败，则依据塑料级别VI指定进行体内生物活性测试88。B拓展基准测试所有材质应遵照661.1下的规定，如下：鉴别87和88，塑料级别VI指定部分理化特性可提取金属在661.1明确规定的指定添加剂检验87和88，塑料级别VI指定可提取金属（参见萃取过程中萃取溶剂中的C1溶液）C全面测试所有材质应遵照661.1下的规定，如下：鉴别87理化特性可提取金属在661.1明确规定的指定添加剂测试87和88，塑料级别VI指定部分全面可萃取物分析（参见萃取程序下的标准萃取方案）a如果一个组分依照本章进行测试，然后结果符合本章规定，那么，该组分材质被认为是符合本章规定的，无需遵照661.1进行测试。b如果一个组分依照88符合塑料级别VI下的规定，那么该组分无需依照87进行测试。粗体部分指风险等级B和C中的组件或系统在风险级别A外的测试4.结构中的聚合物料所有用作构造组分或系统的聚合物料必须经过661.1塑料材质里规定的测试，见表1和表2：鉴别生物活性理化特性可提取金属聚合物添加剂4.1在661.1里未包含的塑料材质那些在661.1里未明确说明的塑料材质被定义为“未认定的材料”。对于符合本章的未认定的材料，必须以与661.1中规定的材料相同的方式进行表征测试。具体而言，未认定的材质必须经由合适的方法论去鉴别及检验其生物兼容性，理化特性，添加剂及有关的金属可提取物。4.2固化的聚合物材料某一生产组分，如垫片，管道，及O型圈，可能会由那些固化在生产流程中的聚合物材料组成。那就没有意义去检验那些生产此组分的未固化的原材料，因为固化会有显著的化学特性在这个组分上。相反，假如这个材料用法与塑料材质用法相类似，那就检验这个固化组分。本文包含在结构上类似于661.1已建立固化聚合物材料或组分检验方法和标准的塑料组分的独特组分。执行本规范明确规定的检验方法并注意本章中在表1中的材质检验要求。4.2.1检验方法鉴别：参考854中红外光谱。仪器：使用能够校正空白光谱的红外分光光度计，能够在透射模式下测量或配备内部反射附件和适当的内部反射板。样品制备传输模式：准备适当厚度无可见缺陷（裂纹或孔）样本（聚乙烯约250µm;聚丙烯约100µm)。通过暴露在高温和高压（2000psi或更高）的压力下，样品可被压缩以形成薄的均匀的膜。产生薄膜的温度表示在生产熔体（其需要最低温度）和降解样品（其允许的最高温度下降）之间的折中。最终，如果所生产的薄膜有利于IR分析，所用的温度是适当的内部反射模式：准备平坦部分，根据需要进行修整，以获得方便安装在内部反射附件中的部分。小心避免划伤表面，如有必要，用干纸或软布擦拭试样，并使表面干燥。在将样品安装在板上之前，通过在高压（2000psi或更高）下暴露于升高的温度将其压缩形成薄的单层薄膜。然后将样品牢固地安装在内反射板上，确保充分的表面接触步骤：将已安装的样品部分放置在红外分光光度计或内部反射附件的样品室中，并将组件放置在红外分光光度计的样品束中。对于内部反射率，调整附件中的样品位置和镜子，以允许未衰减的参考光束的最大光透射。（对于双光束仪器，在完成附件中的调整之后，使参考光束衰减，以便在扫描样本期间允许全尺寸偏转。）理化特性测试提取液S1溶液（水提取）：将25g试验材料置于颈部磨砂的硼硅酸盐玻璃烧瓶中。加入500mL净化水，并在回流条件下煮沸5h。使其冷却，通过硅胶过滤器，将滤液收集在500mL容量瓶中，用纯净水稀释至刻度;稀释溶液称为S1溶液。S1溶液在制备4小时内使用。S2溶液（正己烷提取）：将2g试验材料置于颈部磨砂的硼硅酸盐玻璃烧瓶中。加入100毫升正己烷，并在回流条件下煮沸4小时。冷却，并通过烧结玻璃过滤器快速过滤提取溶液。过滤的溶液称为S2溶液。S3溶液（酸提取）：将100g试验材料置于颈部磨砂的硼硅酸盐玻璃烧瓶中。加入250mL的0.1N盐酸，并在回流冷凝器下煮沸1小时，同时搅拌。将溶液倾倒至250mL容量瓶中，用0.1N盐酸稀释至体积;稀释溶液称为S3溶液。酸碱度BRP指示剂溶液：1.0mg/mL溴酚蓝，0.2mg/mL甲基红，0.2mg/mL酚酞混合在酒精中。过滤，即得溶液。甲基橙溶液：将100mg甲基橙溶于80mL纯化水中，用醇R稀释至100mL。通过向100ml无二氧化碳的纯化水中加入0.1mL甲基橙溶液来测试灵敏度。用少于0.1mL1N盐酸将颜色从黄色变为红色。步骤：向100mL溶液S1中加入0.15mLBRP指示剂溶液。0.01N氢氧化钠的滴定，确定其将指示剂的颜色改变为蓝色的体积。向另一100mL部分S1溶液中加入0.2mL甲基橙溶液。0.01N盐酸的滴定，确定使之达到黄色至橙色变色的开始所需要体积。总有机碳（TOC）：S1溶液的TOC含量根据643总有机碳中概述的一般方法测量。然而，643是专用于测试低TOC值的高纯度水的，因为提取的有机物质，材料提取物的TOC值可能高于纯化水。因此，用于执行TOC分析的方法应具有0.2mg/L（ppm）的检测限，应具有0.2-20mg/L的线性动态范围（包括TOC限值）。如果建立线性度，可以使用具有较高上限浓度的线性范围。如果样品提取物超出该上限线性范围，则必须将其适当稀释以进行分析。可溶于正己烷的物质：将25mLS2溶液在加热的玻璃蒸发皿中水浴蒸发，并在100°-105°的烘箱中干燥1小时。使之冷却并称重盘子。苯基化合物：在250-340nm波长下测定S2溶液的UV吸光度。可挥发物：用无