B受体阻滞剂的应用

倍他乐克在心血管疾病中的应用-受体阻滞剂临床应用•历史、作用机制和药物特点•-受体阻滞剂的循证医学证据治疗•临床应用误区受体阻滞剂—必不可少的心血管药物•β肾上腺素受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学上重大进展的里程碑之一•诺贝尔评奖委员会在授予JamesBlack爵士1988年生理医学奖时评论：“……自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大的突破……”-受体阻滞剂的历史•1960年第一个-受体阻滞剂问世（阿普洛尔，因毒性大而被淘汰）•1964年第一个-受体阻滞剂上市（普奈洛尔）•随后涌现出多种-受体阻滞剂（美托洛尔，阿替洛尔,噻吗洛尔,……）肾上腺素能受体亚型的分布与效应（CruickshankJM.EurHeartJ2000,21(5):354-64）器官主要受体生理学效应心肌12刺激收缩，加快心率支气管平滑肌2支气管扩张血管平滑肌1血管收缩2血管收缩2血管扩张1血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收缩2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪组织2抑制脂肪分解21刺激脂肪分解肾上腺素能受体亚型的分布与效应（CruickshankJM.EurHeartJ2000,21(5):354-64）器官主要受体生理学效应骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖原异生胰2抑制胰岛素释放2刺激胰岛素释放肾1肾素释放眼2增加眼内压交感神经末稍2抑制去甲肾上腺素释放2刺激去甲肾上腺素释放中枢神经系统1，22升高血压？降低血压人类心脏肾上腺素能受体调节的生物学反应生物学反应介导的受体心肌细胞生长1,2,1正性肌力作用1,2,1(微弱)正性频率作用1,2心肌细胞毒性1,2(?,1)心肌细胞凋亡1陈修等主编心血管药理学，第三版。人民卫生出版社，2002，509-受体阻滞剂的亲脂性和选择性英文药名中文药名亲脂程度作用受体Acebutolol*醋丁洛尔+1Atenolol阿替洛尔–1Metoprolol美托洛尔+1Nadolol纳多洛尔–1,2Oxprenolol*氧烯洛尔+1,2Pindolol*吲哚洛尔+1,2Propranolol普萘洛尔++1,2Sotalol索他洛尔–1,2Timolol噻吗洛尔+1,2*兼有内源性拟交感神经活性++高度+中度–低度KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J三、-受体阻滞剂不同“成员”的差异↙↓↘交感神经活性1受体2受体1受体美托洛尔比索洛尔普奈洛尔卡维地洛心血管药理作用-受体阻滞剂治疗心血管疾病的机制•减慢心率•降低交感神经张力•抑制过度、持续的神经激素活性增高•减少心律失常（包括复杂室性心律失常）•提高心室颤动阈值•减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积倍他乐克®：适应证最多的心血管药物WaagsteinF.etal.Lancet1993;342:1441-1446WilhelmsenL,etal.JHypertens1987;5:561-572WikstrandJ,etal.JAMA1988;259:1976-1982HjalmarsonA,etal.Lancet1981Oct17;2(8251):823-7ResearchGroup.BrHeartJ1986;56:400-413RobertsR,etal.Circulation1991;83:422-437OlssonG,etal.JAmCollCardiol.1985;5:1428-1437KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680大量循证医学证据表明，受体阻滞剂的代表药物倍他乐克®可治疗-高血压-心绞痛-心律失常-心肌梗死急性期/心肌梗死后长期治疗-慢性收缩性心力衰竭-扩张型心脏病倍他乐克®降低高血压/心肌梗死/慢性心衰患者总的心血管死亡率及心血管猝死率倍他乐克®治疗心律失常-受体阻滞剂治疗心律失常的合理性阻滞循环中儿茶酚胺对心脏肾上腺素受体的作用及膜稳定作用，以阻断受体作用为主减慢心率，降低心肌收缩功能延长房室传导时间和延长不应期，减低自律性抑制儿茶酚胺致室颤的阈值已知心肌梗死后应用受体阻滞剂能减少心脏性猝死的发生与其他类的抗心律失常药物不同，-阻滞剂无促心律失常现象陈修等主编心血管药理学第三版，北京：人民卫生出版社2002：282心率增快是心血管病危险性的标志大量证据表明:心率过快是交感神经系统活性过高有意义的指标，也是心血管疾病发生、发展和死亡强有力的预测因素；尤其在男性中，是动脉粥样硬化和心血管事件的危险因素，而且也可起到预警作用。心率过快可引起：胰岛素抵抗左心室肥厚室性心律失常的阈值易出现冠脉栓塞心率预测心血管疾病的预后Levy(1945):22741例长期随访中发现，短阵心动过速的病史可预测日后是否发展为持久高血压Thomas(1964)和Nordrehaug(1995)：有高血压家族史的儿童，心率增快是日后发展为高血压的标记CAST试验中只有-受体阻滞剂能降低死亡危险KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680CAST=CardiacArrhythmiaSuppressionTrial0.250.51240.250.5124受体阻滞剂钙拮抗剂英卡胺/氟卡胺莫雷西嗪所有原因的死亡心律失常的死亡或心脏骤停相对危险度相对危险度死亡率↓死亡率↑死亡率↓死亡率↑倍他乐克®治疗高血压-受体阻滞剂治疗高血压的合理性安全、有效、价廉可单独使用或与其他作用机制的抗高血压药物联合使用尤其适用于伴劳力性心绞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者美托洛尔、普萘洛尔和阿替洛尔已有长期随访结果的临床试验研究和临床使用1997年美国JNC-VI(ArchInternMed1997,157:2413-2446)1999年WHO/ISH(JHypertens1999,17:151-183)1999年中国高血压防治指南（中国医药导刊2000，2：3-25）MAPHY研究中美托洛尔降低高血压患者总死亡率WikstrandJ,etal.JAMA1988;259:1976-1982时间(年)累积死亡数利尿剂(83/1625)美托洛尔(65/1609)P=0.028降低危险率22％MAPHY＝高血压患者中美托洛尔预防动脉粥样硬化908070605040302010001234567891011倍他乐克®是治疗高血压一线药物•1970s以来广泛用于治疗高血压•1984年JNC首次推荐（ArchInternMed1984,144:1045-1057）•18年来各权威机构屡屡推荐–1993年美国JNC-V（ArchInternMed1993,153:154-183）–1997年美国JNC-VI（ArchInternMed1997,157:2413-2446）–1999年WHO/ISH（JHypertens1999,17:151-183）–1999年中国高血压防治指南（中国医药导刊2000,2:3-25）–英国，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南……倍他乐克®治疗急性心肌梗死/心梗后二级预防美托洛尔在心肌梗死中的作用•减少心肌耗氧量，减慢心率，降低体循环血压，减弱心肌收缩力•改善缺血区氧供需失衡•减少室上性心律失常,提高室颤阈值•缩小梗死面积，防止再梗死•降低急性期和长期死亡率急性心肌梗死诊断和治疗指南中华心血管杂志001;29:705-720哥德堡美托洛尔研究(GoteborgMetoprololStudy)中美托洛尔减少了急性心梗和心梗后患者的死亡率前3个月治疗期间累积死亡率HerlitzJ,etal.AmJCardiol1984;53:9D-14D累积死亡数美托洛尔(n=698)安慰剂(n=697)时间(天)P0.024降低总死亡率36％7060504030201000102030405060708090斯德哥尔摩美托洛尔试验(StockholmMetoprololStudy)中美托洛尔减少了心肌梗死存活者中猝死的累积发生率OlssonG,etal.AmJCardiol1985;5:1428-1437141210864204812162024283236累积猝死发生率(%)美托洛尔(9/154)安慰剂(21/147)时间(月)P0.05猝死率降低59％第二项中国急性心肌梗塞临床治疗研究ChineseCardiacStudyII(CCS--2Study)早期应用倍他乐克能否进一步改善急性心肌梗塞病人的临床预后倍他乐克®在国人中治疗急性心肌梗塞的临床研究目的选择发病在24小时以内的确诊或可疑的急性心肌梗塞病人，探讨联合抗血小板药物（阿斯匹林加氯吡格雷）及早期使用β-受体阻滞剂（静脉及口服倍他乐克），是否能降低病人住院期的死亡率及其它严重心血管病事件的发生率试验方法入选标准•急性心梗病人•发病24小时内治疗：•第一天:先口服一次抗血小板凝聚药(Aspirin162mg&氯吡格雷75mg各1片),然后倍他乐克静注5mg三次，间隔2-3分钟,然后每6h口服50mg倍他乐克平片•第二天:口服一次抗血小板凝聚药(Aspirin&氯吡格雷各一片)和倍他乐克平片50mg口服一天四次•第三天开始:抗血小板凝聚药(Aspirin&氯吡格雷)和倍他乐克缓释片200mg一天一次•四星期结束观察-受体阻滞剂对既往心肌梗塞病人二级预防治疗的临床疗效（26项研究，20,000病人）治疗期间死亡率-阻滞剂对照组（n=10452)(n=9860)827986（7.9%)(10.0%）相对危险度下降23%（95%可信限：15-30%；P0.0001）-受体阻滞剂对既往心肌梗塞病人二级预防治疗的临床疗效（26项研究，24,000病人）再梗塞发生率-受体阻滞剂对照组（n=9643)(n=9198)549693（5.7%)(7.5%）相对危险度下降26%（95%可信限：17-34%；P0.0001）心肌梗死后的-受体阻滞剂选择•非选择性-受体阻滞剂（如普萘洛尔）副作用较多见•1选择性阻滞剂（如美托洛尔）副作用较少，可用于伴有COPD、糖尿病、血脂异常或外周动脉疾病的患者•有内源性拟交感神经活性的-受体阻滞剂（如吲哚洛尔、醋丁洛尔）不能应用于心肌梗死后患者•有外周-阻滞作用的-受体阻滞剂（如拉贝洛尔、卡维地洛）缺乏研究，尚未获准在心肌梗死后使用HowardPA,etal.AmFamPhysician2000,62:1853-60倍他乐克®治疗慢性心力衰竭-受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑-受体阻滞剂治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低。但长期治疗(3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种时间依赖性生物学效应。体外研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强EichhornEJ.AmJMed1992;92:527-538神经内分泌细胞因子系统的持续异常激活与心肌重塑之间形成恶性循环阻断神经内分泌细胞因子的异常激活从而阻断恶性循环是治疗慢性收缩性心力衰竭的关键慢性收缩性心力衰竭治疗建议中华心血管病杂志2002,30(1):7-23倍他乐克®提高扩张型心肌病的左心室射血分数*P0.05***P0.0001#P=0.013，与标准治疗比较HallSA,etal.JAmCollCardiol1995;25:1154-11614035302520左心室射血分数(％)标准治疗美托洛尔基线第一天第一月第三月****#降低死亡率的新策略：MERIT-HFMERIT-HF慢性心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预临床试验1MERIT-HF：研究设计*对NYHA分级为III-