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药理学教研室周玖瑶yaoli@gzhtcm.edu.cn掌握阿司匹林的药理作用,临床应用和不良反应;熟悉本类药物的作用与前列腺素之间的关系.了解药物的分类和每类药物的作用特点和临床适应症.概念解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛,且多具有较强抗炎、抗风湿作用的药物。非甾体抗炎药阿司匹林类药前列腺素抑制药由于其特殊抗炎作用，为了与糖皮质激素（甾体）抗炎药区别，又称为非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）1829年，Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质1875年，水杨酸第一次用于治疗风湿病1893年，合成乙酰水杨酸1899年，以阿司匹林名称用于临床20世纪50年代合成了吡唑酮类20世纪60年代合成了吲哚乙酸类20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等一、水杨酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林）二、苯胺类：对乙酰氨基酚、非那西丁三、吲哚基和茚基乙酸类：吲哚美辛（消炎痛）四、芳基丙酸类：布洛芬五、芳基乙酸类：双氯芬酸六、烯醇类：吡罗昔康七、吡唑酮类：保泰松、羟基保泰松八、烷酮类：萘丁美酮【药物分类】解热作用镇痛作用抗炎作用体温调节中枢：下丘脑发热机制：病原体及其毒素→刺激中性粒细胞→释放内热原（pyrogen:IL－1、TNF）→下丘脑前部→合成、释放PG↑→体温调节中枢→调定点提高至37℃以上→产热↑、散热↓→体温↑。与氯丙嗪有何不同点战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流换衣着环境条件传导辐射3637383935产热散热下丘脑的体温调节中枢（有冷敏神经原和热敏神经原）感受温度的刺激，调节产热过程和散热过程，维持体温的恒定。仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。2.仅影响散热过程,不影响产热过程。3.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。发热是机体的防御反应，热型是诊断疾病的重要依据。应用解热药应注意：1.对热度过高和持久发热者可使用解热药。2.不可用量过大，尤其是对老人和小儿。3.解热药的应用是对症治疗，应结合病因进行治疗。注意氧疗：低氧血症/糖皮质激素的应用/抗感染药物的应用/增强免疫功能的药物/中药辅助治疗/加强支持对症治疗支持对症治疗发热超过38.5℃者，可使用解热镇痛药。高热者给予物理降温。儿童忌用阿司匹林，因该药有可能引起Reye综合征。纪念人类战胜“非典”中度镇痛对严重剧痛及内脏绞痛无效对慢性钝痛如牙、头、神经、肌肉、月经痛等有良效无药物依赖性，无成瘾性,无呼吸抑制作用部位主要在外周，抑制PG合成和释放镇痛作用痛刺激（局部组织损伤或发炎）缓激肽组胺5-HT释放释放PGS增敏COX（+）机制（—）具有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。▽炎症的病理表现：红、肿、热痛和功能障碍▽致炎物质：缓激肽、PG。抗炎、抗风湿作用解热镇痛药协同作用（—）组织胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏炎症（红斑、水肿、疼痛）起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等不是病因性治疗药4.其他NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。作用机理解热镇痛抗炎药的作用机制可概括为——抑制前列腺素（PG）合成酶，从而抑制PG的生物合成。OHOCOOHOH前列腺素（prostaglandin，PG）OHOCOOHOH前列腺素广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节。1.合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，使体温升高。2.PG具有一定的致痛作用，同时还可显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。3.PG是参与炎症反应的重要物质，如：PGE2可使毛细血管通透性升高；血管扩张，并可对抗缩血管物质的作用，引起局部充血、水肿和疼痛。PGE2PGF2a自膜磷脂生成的各种物质及其作用以及抗炎药的作用部位示意图(-)(-)LTA4膜磷脂花生四烯酸PLA2COX5-HPETEPGG2PGH2PGI2PGE2PGF2TXA2甾体抗炎药LTB4LTD4LTC4LTE4非甾体抗炎药脂氧酶COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症调节血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（PGI、PGE）选择性抑制剂非选择性抑制剂吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康萘普生、布洛芬、双氯芬酸美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮膜磷脂PLA2花生四稀酸COX-2PGS↑损伤性因子及生物因子激活诱导细胞因子合成↑（IL、TNF）诱导扩张血管、组织水肿、致炎NSAIDS抑制乙酰水杨酸acetylsalicylicacid(阿司匹林aspirin)水杨酸类（salicylates）是应用最早的NSAIDs,临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林（aspirin）,又称乙酰水杨酸（acetylsalicylicacid）。1898年，德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应，合成了乙酰水杨酸1899年，德国拜耳药厂正式生产这种药品，取商品名为Aspirin，这就是医院里最常用的药物――阿斯匹林。阿斯匹林从发明至今已有百年的历史，在这100年里，它从一个治疗头痛的药物，直至被飞往月球的“太阳神十号”作为急救药品之一。人们不断地发现阿斯匹林的新效用，它因此被称为“神奇药”。1.口服后，自胃和小肠上部吸收。2.在血浆、红细胞及肝内被酯酶水解为水杨酸。3.水杨酸盐分布于全身，水杨酸的血浆蛋白结合率高（80%-90%）。4.水杨酸在肝脏代谢，肝脏代谢水杨酸的能力有限。5.代谢物经肾脏排泄，排泄速度受尿液pH的影响（在碱性尿中可排泄85%，在酸性尿中仅排泄5%）。6.消除:小剂量(1g)，一级动力学消除，t1/2-3h，大剂量(1g)，零级动力学消除，t1/15-30h1．解热镇痛及抗风湿常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（A.P.C片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，急性风湿热的鉴别诊断,是临床首选药之一。【药理作用及临床应用】2．影响血小板功能小剂量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）机制：小剂量TXA2↓（血小板）PGI2↑（血管内皮）大剂量抑制血管内皮PG合成酶，PGI2↓促血小板聚集抗血小板聚集影响血栓形成PGI2TXA2COXCOX（血管壁）（血小板）低浓度花生四烯酸PGH2/PGG2高浓度血栓形成抗血栓形成缺血性心脏病及进展性心肌梗塞患者每日口服50~100mg预防血栓栓塞性疾病用于预防心肌梗塞、脑血栓形成等。机制：血小板膜磷脂AA（花生四稀酸）环加氧酶（PG合成酶）环内过氧化物此作用亦是通过抑制PG合成酶实现的。（血管壁内，是TXA2的生理对抗物）（血小板内，促进血小板的聚集）高浓度阿司匹林抑制合成小剂量阿司匹林抑制合成TXA2PGI2最近报道，长期规律性服用可使结肠癌发病率降低。3．其他1.胃肠道反应①最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐，饭后服用，将药片嚼碎可减轻。②抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（CTZ）也可致恶心、呕吐。③PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。2.加重出血倾向（凝血障碍）治疗量：抑制血小板聚集，使出血时间延长。大剂量、长期：抑制肝脏合成凝血酶原即抑制凝血酶元合成（Vitk对抗）。注意：凝血功能障碍者禁用，术前停用3．水杨酸反应剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。4.过敏反应①少数出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应、休克。②“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。③肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘”无效。④可用抗组胺药和糖皮质激素治疗。国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征。以肝衰+脑病突出。虽少见，但可致死，宜慎用。5.瑞夷反应（Reye）综合征儿童感染病毒性疾病时慎用！现在有些国家为了防患于未然，在阿斯匹林的包装及其瓶子上贴上“16岁以下少年和儿童不得擅自使用本品”的标签。全世界每年消耗45000吨阿斯匹林。中英科学家组织37个国家近千家医院参加大规模临床试验，治疗急性缺血性中风（即脑梗塞）具肯定疗效。预防和治疗急性心肌梗塞疗效显著。阿斯匹林和降低胆固醇的药物“斯塔丁”并用，可降低患结肠癌的危险。阿斯匹林可防止一些廉价抗生素造成的耳聋。治疗胆道蛔虫病；降低肠癌的发生率；对长有肠息肉的人，可预防息肉癌变；治疗脚癣、偏头痛、糖尿病、老年性白内障、妊娠高血压、老年性痴呆、下肢静脉曲张引起的溃疡。难怪阿斯匹林最早的生产商拜耳公司主席巴克马说，服食两粒阿司匹林和叫醒我差不多成为美国的传统。虽然这药品已有100年的历史，但它在今时今日仍在发挥作用。Aspirin-dl-lysine为aspirin与赖氨酸制成的复盐，0.9g相当于0.5g的aspirin。其水溶性大，可制成注射剂。不仅起效快，作用强，而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激。静脉注射同等剂量比aspirin的镇痛效果强45倍，可用于镇痛和解热。本品肌内注射的生物利用度低于静脉注射给药。苯胺类（Anilines）衍生物中，以非那西汀（phenacetin）使用最早，但因毒性大，目前除少数复方制剂还应用外，均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚（acetaminophen，又名扑热息痛，paracetamol）取代，acetaminophen是目前应用量最大的解热镇痛药物之一。【药理作用及临床应用】Acetaminophen解热镇痛作用与aspirin相当，但抗炎作用极弱。因此临床仅用于解热镇痛。但acetaminophen无明显胃肠刺激