第八版药理学-30-影响自体活性物质的药物模板

药理学AutacoidsandRelatedDrugs第三十章影响自体活性物质的药物自体活性物质(autocoids)广泛存在于正常体内作用强大局部产生，邻近作用——“局部激素”非特定内分泌腺产生常见自体活性物质花生四烯酸代谢产物：前列腺素、白三烯内源性胺类：组胺、5-羟色胺血管活性肽类：P物质、激肽类、血管紧张素、利尿钠肽、血管活性肠肽、降钙素基因相关肽、神经肽Y和内皮素等一氧化氮腺苷内容提要•膜磷脂代谢产物类药物及拮抗剂•5-羟色胺类药物及拮抗剂•组胺和抗组胺药•多肽类•一氧化氮及其供体与抑制剂•腺苷与药理性预适应教学基本要求掌握：1.常用抗组胺药的药理作用、临床应用与不良反应。2.腺苷的作用、药理性预适应概念。熟悉：1.膜磷脂代谢产物及其作用。2.5-HT受体激动药与拮抗药。3.NO的生理意义与应用。了解：1.前列腺素、白三烯与PAF拮抗药。2.其他自体活性物质的生理意义。第一节膜磷脂代谢产物类药物及拮抗剂血管舒张；血管通透性增加；支气管收缩；白细胞趋化磷脂酶A2血小板活化因子(PAF)花生四烯酸5-脂氧酶5-HPETE环内过氧化物环氧酶PGI2PGF2PGD2PGE2TXA2舒张血管；痛敏感；血小板解聚收缩支气管致痉原血管舒张痛敏感、致热血栓形成血管收缩白三烯A4(LTA4)LTB4LTC4LTD4LTE4支气管收缩；血管通透性增加;白细胞趋化膜磷脂非甾体抗炎药非甾体抗炎药作用于心血管PG类药物•前列地尔(alprostadil，PGE1):直接扩张血管,抑制血小板聚集，增加血流量，改善微循环。与抗高压药和血小板聚集抑制剂有协同作用。可用于诊断和治疗阳痿。作用于心血管PG类药物•依前列醇(epoprostenol，PGI2)与依洛前列素舒张血管，抑制血小板聚集，是最强的抗凝血药。用于体外循环和肾透析时防止血栓形成；缺血性心脏病、多器官衰竭、外周血管病和肺动脉高压。抗消化性溃疡的PGs类药物•米索前列醇（misoprostol）：PGE1衍生物抑制基础胃酸和组胺、五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌。用于十二指肠溃疡和胃溃疡，对促进吸烟者的溃疡愈合有良好疗效。防止溃疡复发效佳。•恩前列素（enprostil）：PGE2衍生物抑制胃液分泌，保护细胞。增进结肠和子宫的收缩，孕妇慎用。作用于生殖系统PG类药物•PGE2和PGF2α及其衍生物可用于催产、引产和人工流产。•地诺前列酮（PGE2）•硫前列酮（PGE2类似物）•卡前列素（15-甲基-PGF2α）白三烯拮抗药1.羟乙酰苯类(EPL-55712)阻断LTD4或LTE4受体，松弛平滑肌，降低毛细血管通透性。2.LTD4结构类似物竞争性阻断LTD4受体，松弛支气管平滑肌，抗哮喘。扎鲁司特、孟鲁司特、普鲁司特白三烯拮抗药3.LTB4受体阻断剂抑制白细胞趋化、游走和聚集，具有抗氧化作用和缓解细胞损伤作用。4.白三烯合成抑制药(5-LOX）抑制剂)齐留通：可预防或减轻支气管哮喘病人的发作，降低严重病人皮质激素用量。血小板活化因子(PAF)拮抗药•天然化合物：银杏苦内酯B(BN52021)、海风藤酮（kadsurenone）•天然化合物衍生物：外拉樟桂脂素(veraguensin)衍生物MK287•含季铵盐的PAF结构类似物：CV3988、CV6209、TCV309•含氮杂环化合物：WEB2086(apafant)第二节5-羟色胺类药物及拮抗剂5-HT药理作用心血管系统：作用复杂。血压的三相反应：短暂降低-持续数分钟升高-长时间低血压。血小板聚集。平滑肌：胃肠道平滑肌收缩，张力增加，肠蠕动加快；兴奋支气管平滑肌，哮喘病人特别敏感。神经系统：镇静、嗜睡，行为反应，影响体温调节和运动功能。5-HT受体分型分布主要效应激动药阻断药5-HT15-HT1A海马，中缝核行为变化，降低血压8-OH-DPATWAY1006355-HT1B黑质，基底神经节抑制递质释放CP-93129CR555625-HT1D皮层，脑动脉收缩脑血管，感觉舒马普坦-5-HT1E皮层，纹状体抑制腺苷酸环化酶--5-HT1F皮层，海马抑制腺苷酸环化酶LY334370-5-HT25-HT2A外周血管，血小板，CNS血管收缩，血小板聚集α甲基5-HT酮色林5-HT2B胃底肌肉收缩α甲基5-HTSB2047415-HT2C脉络膜丛，黑质激活磷脂酶Cα甲基5-HT美舒麦角5-HT3极后区，孤束核痛觉，呕吐反射m-氯苯双胍昂丹司琼5-HT4上、下丘脑，海马胃肠分泌，蠕动BIMU8GR1138085-HT受体激动药•舒马普坦：激动5-HT1D受体，收缩颅内血管，用于偏头痛及丛集性头痛。•丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆：选择性激动5-HT1A受体，抗焦虑。•西沙必利、伦扎必利：选择性激动肠壁神经节丛神经细胞上的5-HT4受体，促进神经末梢释放Ach，具有胃肠动力作用，用于胃食道反流症。•右芬氟拉明：抑制食欲，用于控制体重和肥胖症的减肥治疗。5-羟色胺受体拮抗剂1.赛庚啶(cyproheptadine)和苯噻啶选择性阻断5-HT2受体，具有阻断H1受体和较弱的抗胆碱作用。用于预防偏头痛发作及治疗荨麻疹等皮肤黏膜过敏性疾病。不良反应：口干、嗜睡等。青光眼、前列腺肥大及尿闭患者忌用。5-羟色胺受体拮抗剂2.昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼–选择性阻断5-HT3受体，具有强大的镇吐作用。–用于癌症病人化疗伴发的严重恶心、呕吐。5-羟色胺受体拮抗剂3.麦角生物碱类⑴胺生物碱：–美西麦角：阻断5-HT2A和5-HT2C受体，抑制血小板聚集，减轻炎症反应，缓解，血管强烈收缩，用于偏头痛的预防治疗。–麦角新碱：明显兴奋子宫平滑肌，用于产后出血。5-羟色胺受体拮抗剂3.麦角生物碱类⑵肽生物碱：–麦角胺：明显收缩血管，减少动脉搏动，可显著缓解偏头痛，用于偏头痛的诊断和治疗。5-羟色胺受体拮抗剂4.酮色林拮抗5-HT2A受体。降压作用类似β-肾上腺素拮抗剂或利尿药。5.氯氮平5-HT2A/2C受体拮抗剂，非经典抗精神病药，锥体外系副反应轻，对多巴胺受体亚型有高亲合力。第三节组胺和抗组胺药HCOOHNNCH2CHHNH2NH2HCH2CHNNCOOH物理因素（烟、粉、动物毛）组胺血管平滑肌扩张内脏平滑肌收缩H1受体H2受体胃酸分泌增多化学因素（毒素、食物、药物）组胺肥大细胞、嗜碱性粒细胞组胺的药理作用1.心血管系统作用(1)增强心肌收缩力（人）。(2)扩张小动脉、小静脉，回心血量减少；毛细血管扩张、通透性增加。(3)大剂量持久降压皮内注射小量组胺，可出现“三重反应”。(4)对血小板功能的影响:H1R—促进血小板聚集；H2R—对抗血小板聚集。组胺的药理作用2.对腺体的作用使胃壁细胞分泌胃液显著增加；唾液、泪液、肠液和支气管腺体等分泌增加。3.对平滑肌的作用收缩支气管平滑肌，引起呼吸困难；兴奋胃肠道平滑肌。组胺受体激动剂培他司汀：H1受体激动剂促进脑干和迷路的血液循环，减轻膜迷路积水；抗血小板聚集及抗血栓形成作用；临床上用于：①内耳眩晕病；②头痛；③慢性缺血性脑血管病。组胺受体激动剂英普咪定(甲双咪胍):选择性H2受体激动药刺激胃酸分泌，用于胃功能检查；增强人心室收缩功能，治疗心力衰竭。(R)α-甲基组胺:H3受体激动剂对脑肥大细胞释放组胺有显著的抑制作用。抗组胺药(一)H1受体阻断药CH3CH3NR2R1X()nCH2()2CH2CH3CH3CHONNNCH2CHHNH2H盐酸苯海拉明组胺H1–受体拮抗剂结构通式第一代H1受体阻断药作用特点：中枢活性强受体特异性差具有明显的镇静和抗胆碱作用(困)倦、耐(药)(作用时间)短、(口鼻眼)干第一代H1受体阻断药常用药物：苯海拉明（diphenhydramine，苯那君）异丙嗪（promethazine，非那根）曲吡那敏（pyribenzamine，扑敏宁）氯苯那敏（chlorpheniramine，扑尔敏）多塞平（doxepin）第二代H1受体阻断药作用特点：1.大多长效；2.无嗜睡作用；3.对喷嚏、清涕和鼻痒效果好；4.对鼻塞效果较差。第二代H1受体阻断药常用药物：西替利嗪(cetirizine，仙特敏)美喹他嗪(mequitazine，甲喹酚嗪)阿司咪唑（astemizole，息斯敏）阿伐斯汀（acrivastine，新敏乐）左卡巴斯汀(levocabastin，立复汀)咪唑斯汀(mizolastine)H1–受体阻断药的药理作用1.抗H1R作用对抗组胺引起的支气管、胃肠道平滑肌收缩作用以及局部毛细血管扩张和通透性增加。2.中枢抑制作用第一代药物引起镇静、嗜睡。第二代药物不易透过血脑屏障。3.其他作用抗胆碱作用：苯海拉明、异丙嗪——止吐、防晕。缓解鼻塞：咪唑斯汀。临床应用1.皮肤黏膜变态反应性疾病荨麻疹、过敏性鼻炎首选昆虫咬伤所致的皮肤瘙痒和水肿效佳血清病、药疹和接触性皮炎有效支气管哮喘效差过敏性休克无效临床应用2.防晕止吐晕动病、放射病等引起的呕吐。3.其他异丙嗪可与氨茶碱配伍使用，增强疗效，减少副作用。不良反应1.中枢神经系统反应第一代药物镇静、嗜睡、乏力。2.消化道反应口干、厌食、便秘或腹泻。3.其他反应粒细胞减少及溶血性贫血。4.尖端扭转型心律失常。阿司咪唑和特非那定(二)H2受体阻断药常用药物：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁药理作用：抑制胃酸分泌，抗消化性溃疡；免疫功能调节作用：阻断T细胞的H2受体，减少组胺诱生的抑制因子(HSF)的产生，从而逆转组胺的免疫抑制作用。第四节多肽类激肽作用：扩血管、收缩平滑肌、提高毛细血管通透性抑肽酶：可用于急性胰腺炎、中毒性休克内皮素生物学作用：收缩血管作用促进平滑肌细胞分裂收缩内脏平滑肌正性肌力作用第五节一氧化氮及其供体与抑制剂NO的作用•舒张血管平滑肌•对动脉粥样硬化的影响：抑制血小板黏附和聚集，抑制中性粒细胞与内皮细胞的黏附和血管平滑肌细胞增生；抑制低密度脂蛋白的氧化。NO的作用•呼吸系统：降低肺动脉压和扩张支气管平滑肌，可用于新生儿的肺动脉高压和呼吸窘迫综合征。•神经系统：作为神经递质或调质发挥作用时有一定价值。NO供体：硝普纳、硝酸甘油、有机硝酸盐、亚硝酸盐NO抑制药：iNOS抑制药：氨基胍(AG)非选择性NOS抑制药：L-N-硝基精氨甲酯(L-NAME)第六节腺苷与药理性预适应缺血再灌注预适应小结•各类自体活性物质的生理与病理意义，相关影响药物的药理作用与应用•自体活性物质分布广泛，作用强大•自体活性物质类似物、拮抗药具有广阔应用前景