天然产物化学刘湘版 第一章 概述

高山[e-mail];159724392162014.9.16天然产物化学的定义及研究内容天然产物化学的研究历史天然产物化学的应用研究天然产物化发展动向天然产物化学面临的机遇和挑战第一章概述何谓“天然产物”？Naturalproducts?“化学物质”包括哪些？ChemicalSubstance?化学物质无机物有机物矿物水空气植物石油动物生物体机体产生机体产物和代谢产物微生物广义：所有在自然界存在的物质：例如矿石、水、空气、动物、植物、微生物等等。狭义：在自然界的生物体内存在或代谢产生的有机物：例如酶、尿素、糖、蛋白质等等。天然产物是指由动物、植物及海洋生物和微生物体内分离出来的生物二次代谢产物及生物体内源性生理活性化合物。一次代谢(Primarymetabolism)产物从生命化学的角度出发，对生命体的生命活动起主要贡献作用，维持生命活动能够进行的物质，这类物质对于生命体的生命活动是必不可少的，称之为初级代谢产物。如蛋白质、核酸、脂类、糖等等。二次代谢产物(secondarymetabolites)对生命体的生命活动起辅助作用，保证生命体的某些生命活动特征。例如生物碱、激素、萜类等等，即不是生命所必需的，但对于生命体健康生长却有决定作用或促进作用的这类物质，就称之为次级或二级代谢产物。天然产物研究领域天然产物化学天然产物生物来源结构组成化学性质有关反应生理功能提取合成有关应用天然产物化学(NaturalProductsChemisty)是以各类生物为研究对象，以有机化学为基础，以化学和物理方法为手段，研究生物二次代谢产物的提取、分离、结构、功能、生物合成、化学合成与修饰及其用途的一门科学，是生物资源开发利用的基础研究。1天然产物化学的定义、研究内容天然产物化学是运用现代科学的理论与方法研究天然产物中化学成分的一门学科，是在分子水平上认识自然、揭示自然奥秘的重要学科之一。天然产物化学研究的主要对象提取：从自然界的生命体中提取生命有效成分、分离、提纯结构阐明：用各种化学及仪器方法测定有效成分的化学结构功能：结合结构与天然产物的性能比较，得出其生理功能合成：用有机合成手段合成该结构的化合物生源：了解、探讨该物质的生物来源，即原料来源应用：将该物质应用到所需领域中去天然产物化学研究的主要对象——二次代谢产物。天然产物化学研究的内容重点；难点；掌握；了解。第一章概论第二章天然产物的提取分离第三章天然产物结构鉴定技术第四章生物碱第五章糖苷和多糖第六章萜类化合物第七章皂苷类化合物第八章黄酮类化合物第九章醌类化合物第十章苯丙素类化合物本教材研究天然产物化学有助于人类从分子层面全面了解和认识天然产物，从而通过人工培养或人工合成的方式定向获得大批量的目标产物并造福人类。这些目标产物可能是药物，用于帮助人类与疾病作斗争，保障人类的健康，提高人类的生存质量；也可能是有特种功能的物质，对人类生活提供方便；也为我们更好地认识自然和利用自然，提供了一个渠道。21世纪的今天，人们已经充分认识到天然产物及其改性产物所具有的独特性质与功效是人类社会可持续发展的根本保证。研究天然产物化学的意义天然产物化学的研究推动着有机化学、合成化学、分析化学、结构化学、植物化学等基础学科的进步。通过对活性天然产物的合成研究，人们创造了许多新的有机合成方法和路线,从而极大地推动了现代医药、材料等产业的发展，对国民经济的健康持续发展具有重要的意义。天然产物与有机化学的关系了解天然产物中的特定分子的化学结构与生命体的生理活性之间的关系，使有机合成能够合成出与天然产物相等或相似的结构的分子，在生物、医药领域去攻克各种疾病或隐患。有机化学起源于研究天然产物对天然产物的研究也促进了有机化学的发展2天然产物研究的发展史1769年瑞典化学家舍勒从酒石分离出酒石酸。苯甲酸（1775）、乳酸（1785）、没食子酸（1786）等有机酸类物质。明代李延的《医学入门》（1575）中记载了用发酵法从五倍子中得到没食子酸的过程。书中谓“五倍子粗粉，并矾、曲和匀，如作酒曲样，入瓷器遮不见风，侯生白取出。”《本草纲目》卷39中则有“看药上长起长霜，则药已成矣”的记载。这里的“生白”、“长霜”均为没食子酸生成之意，是世界上最早制得的有机酸，比舍勒的发明早了二百年。《本草纲目》卷34下详尽记载了用升华法等制备、纯化樟脑的过程。欧洲直至18世纪下半叶才提出了樟脑的纯品。从药用动植物中提取活性成分则始于19世纪。第一个被提取的成分是吗啡碱（一种异喹啉生物碱），于1806年由法国化学家F·泽尔蒂纳自鸦片中提取。吗啡是鸦片中最主要的生物碱(含量约10-15%)。此后的数十年间发掘了大量民间药中的活性成分，如土根碱、奎宁、辛可宁、番木鳖碱、咖啡因、阿托品、毛地黄强心苷、毒毛旋花苷等，以生物碱居多，都具有显著的生理活性，可以代表其原生药，多数至今仍用作药物。但当时只能利用分馏和重结晶来纯化单体成分。20世纪50年代先后自印度萝芙木中获得降压活性成分利血平，以及从降血糖药长春花中获得抗癌活性成分春花碱，成为两个很有价值的药物，引起了各方的重视。1960年左右开始了对海洋天然产物的研究从20世纪80年代起，天然产物合成进入了一个新的发展时期，反合成分析、反应的选择性、不对称合成等科学的合成设计思想渗入到天然产物的合成中，使天然产物的全合成发展到一个新的阶段。1965年Nobel化学奖得主R.B.Woodward和1990年Nobel化学奖得主E.J.Corey正是这一发展时期的杰出代表。70年代，我国从中药黄花蒿中发现青蒿素，引起了国际对中药研究的重视。（罗伯特·伯恩斯·伍德沃德(1917年4月10日–1979年7月8日,)美国有机化学家，对现代有机合成做出了相当大的贡献，尤其是在合成和具有复杂结构的天然有机分子结构阐明方面。获1965年诺贝尔化学奖。与其学生罗尔德·霍夫曼共同研究了化学反应的理论问题。后者也获得了1981年的诺贝尔化学奖。）Corey在它的得奖演讲中说：“这些年来在我们实验室所完成的多步化学合成之所以成功，要归功于方法学的创造”。20世纪90年代后，天然产物合成与生物活性研究的结合日益突显。巧妙的合成也从天然产物本身扩展到了天然产物的衍生物以至类似物。(生物活性物质化学)其一是1930年前后，由于微量元素分析法的导入，试料量降至毫克水平，推进了天然成分的分析工作。其二是1960年代前后，各种的兴起，使微量天然新成分的分离纯化简便层析方法易行。同时红外光谱、核磁共振、质谱等新技术问世，结构研究工作趋向微量，快速和准确。新技术的兴起使研究天然产物化学成分的周期大大缩短。天然产物化学的发展过程中有两个转折点大自然是一个天然药库，中国用中草药治病已有数千年的历史和经验，这笔宝贵遗产亟待整理。３天然产物化学的应用研究１）天然产物与药物开发天然产物特有的化学结构复杂性和生物活性多样性，奠定了从天然产物中发现活性先导物进而研发创新药物的成功几率。如：吗啡（Morphine）,奎宁(Quinine),青霉素(PenicillinG),阿司匹林(Asparin),利血平(Reserpine),长春碱(Vinblastine),喜树碱(Camtothecin),紫杉醇(Taxol)等。据统计,1982～2002年间全球上市1000多种小分子药品中,55%系来自天然产物或其衍生物,其中6%直接为天然产物。另有报告世界畅销的25种药品中,12种为天然产物或其衍生物。我国50年来研究成功的新药90%以上系与天然产物有关。由此可见创新药物与天然产物的关系密不可分,显示从天然产物研发创新药物的潜能十分巨大.(于德泉,2005《天然产物化学进展》)天然产物有效成分（Activecompound）（1）在药理和生物学角度来看是指有生物活性的物质，这种物质在化学上能用分子式和结构式来表示，并具有一定的物理常数；（2）在食品领域中，有效成分的范畴可扩展到除生物活性成分、功效成分之外，如：营养成分、天然食品添加剂成分等。先导化合物(Leadcompound)：是指具有特征结构和生理活性并可通过结构改造优化其生理活性的化合物。２）天然产物与工业：天然甜味剂（甜叶菊中的甜菊苷及甘草甜素）；天然色素（栀子黄素，橘黄素，紫草素）；天然香精香料等。３）天然产物与农业：天然农药（除虫菊酯及其衍生物，昆虫保幼激素）。4）其它：营养辅助剂。4、天然产物化学发展动向研究方法和手段向高、新方向发展偏重资源开发的实用化基于生物技术的天然产物化学研究5天然产物化学面临的挑战与机遇天然产物全合成的水平体现了一个国家有机化学的综合研究实力。过去几十年来,我国在天然产物化学研究中已经取得了一些令人注目的成绩,亦形成了一批具有一定研究实力的研究队伍,在对天然产物的提取、分离鉴定、合成等方面都达到了较高的水平。如：HPLC,CPC,SCFE已被广泛应用，HRMS,2D-NMR及Ｘ射线衍射法日趋普及，LC-MS,LC-NMR技术正在推广。目前，一些研究成果已得到较好的应用,为人类健康做出了贡献,如抗疟药物青蒿素、抗老年痴呆症药物石杉碱甲等,在国际上赢得了较高的学术声誉。我国天然产物化学研究及其与国际水平的差距1天然产物化学研究缺乏深度和广度。天然产物化学的研究多数停留在提取分离、结构鉴定阶段,未能展开结构修饰、构效关系及与生命大分子的作用机理等方面的深入研究。研究对象多数局限于陆生植物,而对发现新颖结构、高活性和新作用机制化合物几率高的生物资源如海洋生物、植物,真菌、微生物、有毒生物和濒危生物以及其它天然产物资源(如昆虫、两栖及爬行动物)涉及较少。2天然产物化学研究离健康与人口领域国家战略目标的实现尚有相当大的距离。进入WTO之后,我国医药行业面临着前所未有的严峻挑战,开发具有我国独立自主的知识产权的新药是当务之急。从天然产物中寻找新药先导物,进而开发成为药物,是创新药物研制的突破口。而目前过分重视新成分、新结构,不太重视天然产物的生物活性及其应用;过分重视发表论文,不太重视知识产权的保护的研究状况,将严重阻碍结构新颖、生物活性显著、有可能开发成为具有自主知识产权新药的天然产物的发现。3由于天然产物全合成的工作难度高、工作周期长和投资强度大等原因，国内对于天然产物合成研究正日渐式微，对于结构复杂的天然产物的分离与全合成更少有问津，这与国际上的发展趋势不相符合，严重制约了我国医药及其他涉及有机合成技术领域的发展。4天然产物化学研究中多学科的交叉和配合没有得到应有的重视。天然产物研究的相关学科(分类、化学、生物、药理和资源等)缺乏相互沟通和协调。5天然产物化学的研究方法学没有重大突破,新技术的应用滞后，研究思路不够开阔。天然产物化学成分的研究速度较慢，效率较低。对策和和建议针对上述存在的这些问题,国家自然科学基金委化学部召开了天然产物化学创新研究研讨会。提出以下对策和和建议1天然产物新结构和新功能的原始创新研究:发现结构新颖化合物和活性成分，加速药物先导化合物的发现；建立高效、快速、微量天然产物分离、鉴定、活性追踪和评价的集成研究方法；开展具有重要药用活性的天然产物在生物体系中的动态研究；建立与高通量筛选相配套的天然产物库。2天然产物新结构和新功能的化学合成研究:发展新的有机合成方法学；开展分子结构多样性的“类天然产物”研究；开展以天然产物为探针的作用机理研究；选择性地开展具有重要生物活性天然化合物的结构修饰和构效关系研究；把天然产物分离鉴定、化学合成(包括方法学研究)以及生理活性研究紧密地结合.本章目标：掌握天然产物、天然产物化学的基本概念、研究内容，认识研究天然产物化学的意义和目的，了解国内外天然产物化学的研究现状与发展前景。6本门课程主要参考书•[1]徐任生主编，《天然产物化学导论》，北京：科学出版社，2006•[2]何兰姜志宏主编，《天然产物资源化学》，北京：科学出版社，2008•[3]于德泉吴毓林主编，《天然产物化学进展》，北京：化学工业出版社，2005•[4]吴毓林姚祝军著,《天然产物合成化学：科学与艺术的探