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中国多发性骨髓瘤诊治指南多发性骨髓瘤的疗效标准概况中国MM的疗效评估标准国际骨髓瘤工作组（IMWG*）的疗效标准欧洲骨髓移植协作组（EBMT）的疗效标准完全缓解（CR）部分缓解（PR）微小缓解（MR）疾病复发和进展（PD）严格意义的CRCR非常好的部分缓解（VGPR）疾病稳定*IMWG是新近推出的但该标准未被最后确认，目前EBMT标准应用更加普遍EBMT的疗效标准参数需满足的条件完全缓解（CR）•免疫固定电泳检测血清和尿中单克隆M蛋白消失，持续6周以上（存在寡克隆区带伴寡克隆免疫重建的不排除CR）•骨髓穿刺涂片和（或）骨髓活检中浆细胞5%。如果M蛋白持续阴性达6周，则无需重复骨髓检测（不分泌型骨髓瘤患者必须至少间隔6周后重复骨髓检测以确定CR）•溶骨性病变的数目和大小没有增加（发生压缩性骨折不排除缓解）•软组织浆细胞瘤消失部分缓解（PR）•血清单克隆M蛋白减少≥50%[不分泌型骨髓瘤患者骨髓穿刺涂片和/或骨髓活检切片浆细胞减少≥50%]，持续6周以上•24h尿轻链减少≥90%或降至200mg，至少持续6周•影像学或临床检查软组织浆细胞瘤大小减少≥50%•溶骨性病变的数量和大小没有增加（发生压缩性骨折不排除缓解）微小缓解（MR）•血清单克隆M蛋白减少25%~49%[不分泌型骨髓瘤患者骨髓穿刺涂片和/或骨髓活检切片浆细胞减少25%~49%]，持续6周以上•24h尿轻链减少50%~89%，但仍超过200mg/24h，持续6周以上•影像学或临床检查软组织浆细胞瘤大小减少25%~49%•溶骨性病变的数量和大小没有增加（发生压缩性骨折不排除缓解）无变化•未达到MR或PD的标准平台期•各项指标稳定（判断疗效时，各指标变化在上下25%以内），维持至少3个月EBMT的疗效标准针对初治适合移植的MM患者：持续CR与OS的延长相关TT1、TT2、TT3研究结果均提示持续3年CR的OS较未获CR组、获CR但未能持续达3年组的OS显著更高Barlogieetal.Cancer2008;113:355-359TT1是传统的双移植治疗，治疗方案是VAD诱导，序贯移植，干扰素维持治疗。TT2时则在诱导治疗阶段引入了沙利度胺，TT3则加入了硼替佐米治疗。TT1、TT2、TT3方案目前的随访时间分别为14天、6年和3年。针对初治适合移植的MM患者：获得持续CR的患者总生存显著延长sus-CR：3年持续CR状态；non-CR：未获得CR；los-CR：获得后3年内丧失CR入组后从3年标志点开始的时间（年）患者生存率HoeringAetal.2009114:1299-1305.死亡/N5年预估a）sus-CR38/25882%b）non-CR78/21859%c）los-CR27/3724%时序检验P0.0001TT2研究针对初治适合移植的MM患者：获得CR的患者的EFS及OS显著延长CRnCRPRPD中位EFS61403413中位OSNRNR6115Lahuerta,etal.JCO.2008;26:5775-5782.PETHEMA-GEM2000研究：移植后的不同缓解程度*具有统计学差异；NE：未评估以硼替佐米为基础的治疗方案显著提高诱导阶段高质量缓解率，并且疗效优势在移植后继续保持1.HarousseauJL,etal.JCO.2010;28(30):4621-4629.2.Cavoetal.IMW2009;Abstract451.3.SonneveldP,etal.ASH2010;Abstract40.研究IFM2005/011GIMEMA2HOVON65MM/GMMG-HD43VDvsBAD(n=240vs242)VTDvsTD(n=226vs234)PADvsVAD(n=308vs305)诱导后疗效（移植前评估）CR5.8%vs1.4%*21%vs6%*NECR/nCR14.8%vs6.4%*32%vs12%*11%vs5%*≥VGPR37.7%vs15.1%*62%vs29%*42%vs15%*移植后疗效（巩固治疗前评估）CR8.7%vs16.1%*43%vs23%*NECR/nCR35.0%vs18.4%*55%vs32%*49%vs34%*≥VGPR54.3%vs37.2%*76%vs58%*76%vs55%*初治适合移植的MM患者接受VD诱导化疗后获得显著更高的缓解率HarousseauJL,etal.JCO.2010;28(30):4621-4629.78.5%62.8%P0.00114.8%6.4%P=0.00437.7%15.1%P0.001缓解率n=240n=242IFM2005-01研究首次移植术后，接受VD诱导治疗的MM患者仍能获得显著高的缓解率缓解率P0.00137.2%18.4%35.0%P0.00154.3%n=223n=218HarousseauJL,etal.JCO.2010;28(30):4621-4629.IFM2005-01研究初治移植的MM患者接受VTD方案治疗能获得显著更高的缓解率及更长的PFSGIMEMA研究：一项纳入了474例适合移植的新诊断MM患者的前瞻性III期临床研究CavoM,etal.ASH2010(Abstract42).疗效VTD（n=161）TD（n=162）P值诱导≥nCR30%10%0.0001双次自体移植≥nCR54%42%0.008总体最佳疗效：≥nCR和≥VGPR≥nCR71%52%0.0001≥VGPR89%72%0.0001生存情况中位PFS61%42个月0.006GIMEMA研究VADPADP值诱导后缓解率(%)CR/nCR5110.002≥VGPR15420.001≥PR55780.001大剂量马法兰后缓解率(%)CR/nCR15300.001≥VGPR36610.001≥PR77880.001完成方案后的缓解率(%)CR/nCR34490.001≥VGPR55760.001≥PR83910.003初治适合移植的MM患者接受PAD诱导治疗可获得显著更高的缓解率Sonneveldetal.ASH2010(Abstract40).HOVON65MM/GMMG-HD4研究：初治适合移植的MM患者接受PAD治疗能显著延长PFS和OSSonneveldetal.ASH2010(Abstract40).与VAD方案相比，PAD治疗方案：•显著降低3年疾病进展风险达25%•显著降低患者死亡风险达27%HOVON65MM/GMMG-HD4研究：16.8个月21.7个月时间（月）风险患者数进展患者比例（%）针对初治不适合移植的MM患者：获得CR或CR+VGPR患者TTP显著更长CRCR+VGPRVGPRPR中位TTP（月）NRNR16.821.7NR：未达到HarousseauJL,etal.Blood.2010;116(19):3743-50.•VISTA研究对获得不同缓解程度的MM患者进行预后分析针对初治不适合移植的MM患者：获得CR患者的TTP、TNT显著更长TTPTNTHR=0.45(95%CI：0.26-0.78)，P=0.004HR=0.48(95%CI：0.34-0.68),P=0.0001HarousseauJL,etal.Blood.2010;116(19):3743-50.TTP：至疾病进展时间；TNT：至下次治疗时间PRCRCRPR时间（月）时间（月）HR=0.42(95%CI：0.30-0.60)，P=0.0001PRCRTFI：无治疗间隔时间*VMP组中获得CR(n=102)，PR(n=136)，PR(n=95)的患者群体分析无事件患者%时间（月）风险患者数针对初治不适合移植的MM患者：获得CR的患者的TFI显著更长HarousseauJL，etal.Blood.2010:116(19):3743-50.VMP组中不同缓解程度的TFI*初治非移植的MM患者接受VMP方案治疗能更快地获得更高的缓解率中位随访16.3个月数据VMP组n=337MP组n=331P值CR（%）3040.001CR+PR（%）71350.001中位至缓解时间（月）1.44.20.001中位至CR时间（月）4.25.30.001SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17.VISTA研究：682例年龄≥65岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治MM患者随机、国际多中心、III期研究VISTA研究初治非移植的MM患者接受VMP方案治疗能显著提高患者生存率，降低死亡风险MateosMV,etal.JClinOncol.2010;28(13):2259-66.存活患者（%）时间（月）危险患者数对照组VMP组VMP组对照组死亡风险降低了34.7%中位随访36.7个月数据VISTA研究：中位随访36.7个月数据初治非移植的MM患者接受VMP方案治疗中位TNT和TFI显著优于MP方案MateosMV,etal.JClinOncol.2010;28(13):2259-66.VISTA研究：中位随访36.7个月数据疗效VMP组n=337MP组n=331P值中位TNT（月）28.119.20.001中位TFI（月）17.68.40.001TFI≥3年的患者百分比42.718.1TNT：至下次治疗时间，TFI：无治疗间隔时间接受足程VMP治疗的初治非移植的MM患者中位CR持续时间更长Palumboetal.Haematologica2008:93(s1):83.Abstract0207.未接受足程治疗9个疗程未接受足程治疗（9个疗程）中位CR持续时间（月）*P=0.007（vs.VGPR）；P=0.002（vs.PR）**P=0.016（vs.NR）缓解质量总体n=315CRn=27VGPRn=31PRn=77MRn=21NRn=159中位TFI4.824.1*6.96.43.823中位TTP6.29.710.88.54.9**2.8中位OS29.8NENENE24.918.7Niesvizkyetal.BrJHaematol2008;143:46-53针对复发/难治性MM患者：缓解程度与预后相关•APEX研究中对315例不同缓解程度的MM患者进行预后分析CR：完全缓解，VGPR：非常好的部分缓解缓解（包括nCR），PR：部分缓解，MR：微小缓解，NR：无缓解，NE：未达到，OS：总生存，TFI：无治疗间隔，TTP：至进展时间RichardsonP,Blood.2007;110:3557-3560.P0.0001总缓解率（%）•中位随访1年的结果显示：硼替佐米单药治疗复发/难治性MM患者，相比地塞米松能显著提高缓解率，达38%APEX研究1年随访结果显示：复发/难治性MM患者接受硼替佐米单药治疗能获得显著更高的缓解率RichardsonP,Blood.2007;110:3557-3560.总缓解率（%）•中位随访22个月的结果显示：硼替佐米单药治疗复发/难治性MM患者，获得的有效率达43%APEX研究22个月随访结果显示：硼替佐米单药治疗能进一步提高复发/难治性MM患者缓解率中位随访1年中位随访22个月APEX研究结果显示硼替佐米单药治疗显著提高复发/难治性MM患者生存率RichardsonP.NEnglJMed2005;352:2487-98•硼替佐米单药治疗复发/难治性MM患者，1年生存率显著优于地塞米松，分别为80%、66%（P=0.003）硼替佐米硼替佐米APEX研究结果硼替佐米单药治疗显著延缓复发/难治性MM患者的疾病进展RichardsonP.NEnglJMed2005;352:2487-98•硼替佐米单药治疗可显著延缓复发/难治性MM患者的疾病进展，中位TTP为189天，而接受地塞米松治疗的患者中位TTP为106天针对复发/难治性MM患者：以硼替佐米为基础方案的疗效显著硼替佐米方案CRVGPRPR生存期PAD19%16%42%66%（1年OS）LD-VD232%32%4%8个月（中位PF