《药理学》第27章调血脂药与抗动脉粥样硬化药

第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药Lipid-modulatingandAntiatheroscleroticDrugs1.高脂蛋白血症与动脉粥样硬化①血脂种类②调血脂药与抗动脉粥样硬化药2.调血脂药（1）主要降低TC和LDL的药物他汀类：洛伐他汀胆汁酸结合树脂：考来烯胺酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药：甲亚油酰胺内容提要（2）主要降低TG及VLDL的药物①贝特类②烟酸（3）降低LP（a）的药物3.抗氧化剂4.多烯脂肪酸5.黏多糖和多糖类内容提要教学基本要求掌握：他汀类和贝特类药物的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。熟悉：胆汁酸结合树脂、抗氧化剂和多烯脂肪酸的调血脂作用。了解：血脂与动脉粥样硬化的关系及黏多糖和多糖类药物的防治动脉粥样硬化作用。一、血脂与脂蛋白血脂：包括胆固醇（cholesterol,Ch）、三酰甘油（triglyceride,TG）、磷脂（phospholipid,PL）和游离脂肪酸（freefattyacid,FFA）等。脂蛋白：血脂与载脂蛋白（apoprotein,apo）结合形成脂蛋白（lipoprotein,LP）。脂蛋白可分为乳糜微粒（chylomicron,CM）、极低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）、低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）和高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）。第一节调血脂药CMVLDL→IDLLDLHDL脂蛋白（LP）血脂载脂蛋白(apo)：A，B，C，D，E胆固醇（ch）胆固醇酯（CE）游离胆固醇（FC）总胆固醇（TC）三酰甘油（TG）磷脂（PL）游离脂肪酸（FFA）表27-1高脂蛋白血症的分型TC↑TG↑↑↑CM、VLDL↑ⅤTG↑↑VLDL↑ⅣTC↑↑TG↑↑IDL↑ⅢTC↑↑TG↑↑VLDL、LDL↑ⅡbTC↑↑LDL↑ⅡaTC↑↑TG↑↑↑CM↑Ⅰ脂质变化脂蛋白变化分型第一节调血脂药二、主要降低TC和LDL的药物（一）他汀类羟甲基戊二酸甲酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylCoA，HMG-CoA）还原酶抑制剂洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（pravastatin）氟伐他汀（fluvastatin）阿伐他汀（atorvastatin）第一节调血脂药【体内过程】他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好，内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型，很少进入外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁由肠道出，少部分由肾排出。第一节调血脂药第一节调血脂药【药理作用】1．调血脂作用及作用机制他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成。HMG-CoA还原酶甲羟戊酸（MVA）胆固醇（Ch）他汀类抑制↓负反馈调节LDL受体↑LDL↓VLDL↓TG↓HDL↑第一节调血脂药2．非调血脂作用*改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性*抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡*减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小*降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应*抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能*抑制血小板聚集和提高纤溶活性等第一节调血脂药【临床应用】*主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。*亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。第一节调血脂药【不良反应及注意事项】大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应；偶见有无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶(CPK)升高，停药后即恢复正常；偶有横纹肌溶解症。孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用。原有肝病史者慎用。第一节调血脂药【药物相互作用】与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清TC及LDL-C的效应，与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应；与环孢素或大环内酯类抗生素等伍用，能增加肌病的危险性。与香豆素类抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。第一节调血脂药（二）胆汁酸结合树脂此类药物进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗胆固醇，使血浆TC和LDL-C水平降低。常用考来烯胺和考来替泊。【药理作用】能降低TC和LDL-C，HDL几无改变，对TG和VLDL的影响较小。【临床应用】适用于Ⅱa及Ⅱb及家族性杂合子高脂蛋白血症，对纯合子家族性高胆固醇血症无效。第一节调血脂药（二）胆汁酸结合树脂【不良反应】应用剂量较大时，考来烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等；偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。【药物相互作用】在肠腔内与他汀类、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黄毒苷、甲状腺素、口服抗凝药、脂溶性维生素（A、D、E、K）、叶酸及铁剂等结合，影响这些药物的吸收。第一节调血脂药（三）酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药甲亚油酰胺（melinamide）抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（acyl-coenzymeAcholesterolacyltransferase,ACAT)阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞胆固醇在肝形成VLDL，并且阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于Ⅱ型高脂蛋白血症。第一节调血脂药二、主要降低TG及VLDL的药物（一）贝特类(fibrates，苯氧芳酸衍生物）目前常用的贝特类：吉非贝齐（gemfibrazil）苯扎贝特（benzafibrate）非诺贝特（fenofibrate）等。第一节调血脂药贝特类(fibrates）【体内过程】口服吸收快而完全，在血液中与血浆蛋白结合，不易分布到外周组织。最后大部在肝与葡萄糖醛酸结合，少量以原形经肾排出。第一节调血脂药【药理作用及机制】贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C。非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等。第一节调血脂药【贝特类调血脂作用机制】*抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL*增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢*增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运*促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶体增殖激活受体α（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-α,PPAR-α），调节LPL、apoCⅢ、apoAI等基因的表达，降低apoCⅢ转录、增加LPL和apoAI的生成。第一节调血脂药【临床应用】用于原发性高TG血症，对Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效，亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症。第一节调血脂药【不良反应】主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者禁用。贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。第一节调血脂药烟酸（nicotinicacid）【体内过程】口服吸收迅速而完全，生物利用度95%，tpeak30～60分。血浆蛋白结合率低,迅速被肝、肾和脂肪组织摄取，代谢物及原形经肾排出，t1/220～45分。第一节调血脂药烟酸（nicotinicacid）【药理作用】降低血浆TG和VLDL，降低LP（a）【作用机制】烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出FFA,肝合成TG的原料不足，减少VLDL的合成和释放,使LDL来源减少。烟酸还抑制TXA2的生成，增加PGI2的生成，发挥抑制血小板聚集和扩张血管的作用。第一节调血脂药烟酸（nicotinicacid）【临床应用】广谱调血脂药，对Ⅱb和Ⅳ型最好。适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症及高LP（a）血症。【不良反应及注意事项】皮肤潮红及瘙痒，刺激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖尿病及肝功异常者禁用。第一节调血脂药阿西莫司（acipimox）作用类似烟酸，可使血浆TG明显降低，HDL2升高除用于Ⅱb、Ⅲ和Ⅳ型高脂血症外，也适用高LP（a）血症及2型糖尿病伴有高脂血症患者。第一节调血脂药三、降低LP（a）的药物降低血浆LP（a）水平，可防治动脉粥样硬化。烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血浆LP（a）。第二节抗氧化剂普罗布考（丙丁酚，probucol）【体内过程】口服吸收不规则，饭后服可增加吸收。血清中浓度较低，tpeak为24小时,长期服用3～4个月达Css。第二节抗氧化剂普罗布考【药理作用及机制】阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物（lipidperoxidates,LPO）的产生，减缓动脉粥样硬化病变。作用机制与抗氧作用、调血脂作用及影响动脉粥样硬化病变等有关。第二节抗氧化剂普罗布考【临床应用】用于各型高胆固醇血症，包括纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症。对继发于肾病综合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血症也有效。并可预防PTCA后的再狭窄。【不良反应】不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，如腹泻、腹胀、腹痛、恶心等，偶有嗜酸性细胞增多、肝功异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。第三节多烯脂肪酸一、n-3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid,EPA）二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid,DHA）【药理作用与机制】1．调血脂作用：抑制肝合成TG、apoB，提高LPL活性，促进VLDL分解2．非调血脂作用：抗血小板聚集、抗血栓形成、扩张血管；抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移；增加红细胞可塑性，改善微循环；减弱白细胞的黏附和趋化。第三节多烯脂肪酸n-3型多烯脂肪酸【临床应用】适用于高TG性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善。亦可用于糖尿病并发高脂血症等。【不良反应】不良反应少、轻。第三节多烯脂肪酸二、n-6型多烯脂肪酸主要来源于植物油，有亚油酸（linoleicacid,LA)和γ-亚麻酸（γ-linolenicacid,γ-LNA）。常用月见草油（eveningprimroseoil）和亚油酸（linoleicacid）。用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用较弱。第四节黏多糖和多糖类低分子量肝素与天然类肝素，主要用于临床用于缺血性心脑血管疾病。