血液药浓度测定及临床意义

血液药浓度测定及临床意义郝万鹏（新疆乌鲁木齐市温泉疗养院）我们在临床治疗中常常遇到这种情况，患者经相同途径接受相同剂量药物后，治疗反应却各不相同，有的患者疗效显著，有的患者没有疗效或疗效甚微，而另一些患者却已出现了明显的毒性反应，疗效好又没有毒性反应的只占按受治疗患者的一部分。虽然血药浓度能反映疗效，但血药浓度不能解释所有问题。于是产生了一门新型的医学边缘分支学科，治疗药物监测（TDM），他是20世纪药物治疗学划时代的进展之一，是临床药理学与药物浓度测定技术紧密结合的结果。1治疗药物监测概况1.1TDM的定义治疗药物监测（TherapeuticDrugMonitoring,TDM）是近20多年来形成的一门新的医学分支，是临床药理学与药物浓度测定技术紧密结合的结果。其通过各种现代测试手段，定量分析生物样品（包括血、尿、唾液等）中药物及代谢产物浓度，探索血药浓度安全范围，并应用各种药物动力学方法计算最佳剂量及给药间隔时间等，实现给药方案个体化，从而使用药物安全、有效和经济。1.2TDM的目的TDM的开展改变了按常规剂量用药的传统做法。可以利用血药浓度来调整给药剂量，达到提高疗效和减少不良反应的目的，使医生在用药时能够“心中有数”，在很大程度上减少用药（包括加量、减量、换药、停药等）的盲目性。最终目的是没法使药物在病人中发挥最佳疗效，而不良反应最小。2TDM的历史及研究进展2.1TDM的历史发达国家的医院早在30年前就相继建立了TDM研究室。及时解释和处理用药方面出现的种种问题，帮助医生制订个体化的治疗方案，有效地避免了不合理用药、错误用药乃至滥用药物的倾向，从而保证了药物治疗效果。TDM的国际学术机构是国际治疗药物监测和临床毒理学会（IATDMCT），是一个独立的学会组织，下属6个分会。目前已召开了九届国际TDM学术会议。并创办了杂志。我国1986年3月27日在北京召开了首次学术会议，北京、南京等城市的数家医院已先后开展了该项工作，目前TDM已逐渐涉及全国，已形成一批初具规模，形式各异的TDM实验室，我国卫生部医院分级管理文件明确规定，TDM已成为评选三级医院的必须条件之一。TDM监督的药物品种年增多，论文逐年增加。卫生部临检中心开展了全国TDM室间质评活动。参加单位和及格率逐年上升。2.2TDM研究进展2.2.1检测方法学的发展方向：TDM的兴起和发展与分析技术的飞跃是分不开的。50年代末60年代初，采用比色法和分光光度法进行TDM。60年代末气相色谱（GC）开始用于血药浓度检测。70年代中期用免疫分析法，放射免疫法（RIA）目前已基本不用，70年代中期用免疫分析法，放射免疫法（RIA）目前已基本不用，至今只用于地高率等少数药物的分析。70年代中期，酶联免疫法（EIA），使TDM实现了自动化分析。荧光偏振免疫（FPIA）法是美国Abbot公司的专利，大大提高了TDM的实用价值。80年代用高效液相色谱法（HPLC）测定血药浓度。近年来液质联用（HPLC-MS）技术为体内药物检测提供了更加敏感、特异、高效的浓度测定方法。目前，进行TDM最常用的仪器为TDX（美国雅培公司产品，属FPIA法）和HPLC。2.2.2TDM药物的发展方向：能被监测的药物种类逐渐增多。除了早期测定的抗癫药物（8种）、心血管药、抗生素等药物外，新近增加了抗精神药物，抗抑郁药物、抗病毒药物（HIV）、抗肿瘤药物及新药研究等都需要开展TDM工作。在肝、肾、心、肺、骨髓移植迅速发展的今天，免疫抑制药物必须进行TDM。外科医生也涉入了该领域。TDM最新进展遗传药理学，使TDM又走上了一个新的台阶。根据患者的基因分型来制定个体患者的用药剂量，进一步提高疗效。3TDM的测定方法3.1光谱法3.1.1紫外分光光度法3.1.2原子吸收（AAS）法3.2色谱法3.2.1高效液相色谱法(HPLC)3.2.2气相色谱（GC）3.2.3薄层色谱法（TLC）3.3免疫学法3.3.1放射免疫法（RIA）3.3.2酶联免疫分析法（EIA）3.3.3荧光免疫测定法（FIA）3.3.4化学发光免疫测定（CLIA）3.4高效毛细管电泳技术（HPCE）3.5测定方法的选择一种药物往往可以选择多种方法进行测定。选择方法时，除考虑药物的理化性质外，还应考虑分析方法的特点及临床要求。所选用的测定方法应具有能测定出药物最低有效浓度的灵敏度，而且检测要准确度高，速度快，以适应临床需要。4TDM的适应范围TDM可以帮助临床医生正确用药，然而并不是所有的药物都需要进行血药浓度测定，只有符合下列条件的药物才有必要进行血药浓度测定。4.1安全范围较窄的药物如地高率、氨茶碱、环孢霉素、氨基糖苷类抗生素、锂盐等。4.4一些中毒症状与原疾病本身症状类似的药物如本妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。4.2药动学呈非线性特征的药物4.3需长期使用的药物如抗癫痫药（苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钢等）。4.5患有肝、贤、心脏和胃肠道等脏器疾病的患者这类患者可明显影响药物的吸收、分布、代谢和排泄。因此这些病人应进行血药浓度监测，随时调整给药方案。4.7合并用药由于药物相互作用而引起药物吸收、分布或代谢的改变，通过血药浓度的监测可以有效地做出校正。4.6药物中毒与无效时均比较危险治疗失败会带来严重后果，如抗排异药物（免疫抑制剂）。4.8在常用剂量下无治疗反应，需查找原因的患者。4.9特殊人群如新生儿、孕妇、老人等患者。4.10在个别情况下确定病人是否按医嘱服药。5监测药物的种类常用于监测的药物及种类见表1表1监测的药物及种类类别药名1、强心苷类地高辛、洋地黄毒苷2、心律失常药普鲁卡因酰胺、异丙酸胺、普萘洛尔、奎尼丁和利多卡因3、抗癫痫药苯巴比妥、苯巴比妥钠、丙戊酸钠、卡马西平、丙米酮、乙玻琥胺、酰胺咪嗪4、抗躁狂症药锂盐（碳酸锂）5、抗抑郁药阿米替林、去甲丙阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪6、抗哮喘药氨菜碱、茶碱7、免疫抑制剂环孢霉素A8、抗肿瘤药甲氨喋呤、他可莫司9、抗生素庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、卡那霉素、氯霉素、万古霉素、去甲万古霉素、磺胺10、解热镇痛药醋胺酚、非那西汀、阿斯匹林、水扬酸钠6开展TDM的临床意义6.1提高疗效临床疗效与血药浓度密切相关，调整药物剂量，尽快达到并维持有效血药浓度可明显的提高疗效。研究证实：小儿癫痫的安全控制率可由39.2%（TDM前）提高到78.9%（TDM后）。6.2降低不良反应“是药三分毒”，药物毒副作用是不可避免的。对安全范围窄的药物，应防止药物过量中毒。临床证明，TDM能使地高辛中毒率由经验疗法的44%降低到5%以下。现今，药物不良反应已成为继心脏病、癌症和中风之后的第四个主要死亡原因，住院期间有10—20%发生不良反应，故应提高药物安全性。6.3指导个体化药物治疗方案的设计与实施TDM可帮助医生“量体裁衣”地为患者设计用药方案，使药物治疗更趋科学合理，还可减少选药、换药、停药、调量及合并用药的盲目性。使治疗方案个体化、合理化。药物反应个体差异是药物治疗中的普遍现象。临床上许多药物仅对部分患者有效。一部分药物疗效不理想，甚至无效。研究证实：欲达相同的血药浓度，不同个体所用相同药物所需剂量可相关8—10倍。因此不能千篇一律的用药。6.4帮助寻找药物无疗效的原因引起药物代谢改变的因素包括生理变化（新生儿期、青春期、妊娠期、老年期、更年期）、病理性改变、依赖性或“先天快代谢型”等。特别是特殊人群（肝、肾功能不全者、老年人、儿童、孕妇等）要考虑到独特的病理、生理特点。常规的药代动力学参数不适用于特殊人群。6.5提示药物相互作用及其机制药物相互反应主要有三个类型：即酶抑制、酶诱导、血浆蛋白结合部位的取代。但反应十分复杂。如苯巴比妥、卡马西平、利福平等药酶强诱导剂，可使合用药物血药浓度降低；而丙戊酸、氯霉素和异烟肼等酶抑制剂使合用药物血液药浓度上升。只有血浆蛋白结合≥80%的药物才有临床意义。6.6提高患者依存性临床观察证实：药物剂量和血药浓度间呈不相关或呈反相关者，往往最重要的原因是病人不按时按定量服药（该现象达30%),TDM是鉴定依从性好坏的最权威方法，经TDM依存性可提高到90%以上。6.7鉴别假冒伪劣药品TDM的实施，可以准确的鉴定所用药物的种类、成分和数量。TDM可鉴定“中药”中的西药。有学者证实，癫痫患者服用的某些“纯中药”内含有1—5种抗痫西药，而且有些已超过中毒浓度。6.8促进学科发展TDM的有效开展，提高整体医疗水平，同时促进交叉学科的发展。7TDM需强调的问题7.1TDM的局限性TDM只适应血药浓度相一致的药物;本身安全范围大，不易产生毒性反应的无需测定。7.2测定值应保证准确，正确掌握采血时间。7.3做好相关资料记录，制定科学规范的工作程序。谢谢大家！