脑出血的诊断和治疗

INSERTNEWIMAGE脑出血的诊断和治疗北京大学第三医院樊东升SlideNo.2••脑出血:流行病学8600066000104000600,0000100,000200,000300,000400,000500,000600,000700,000颅内出血的发病率2003美国日本欧盟中国中国每年约600,000名新发脑出血病人，而且还在增长…SlideNo.3••高死亡率(30-50%)高致残率:仅20%恢复自理能力缺乏有效的治疗手段–所有研究都是负性或中性的0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%ICH缺血性中风Proportionofpatients(%)死亡不能自理能自理1-2脑出血:流行病学SlideNo.4••呼吸功能障碍血压通过CT扫描明确诊断:缺血性或出血性卒中机械通气目前的治疗措施颅内压症状发生降压药物预防甘露醇外科治疗开颅手术立体定向抽吸目前脑出血的治疗方法抽搐SlideNo.5••STICH研究1,033名患者入选试验根据临床情况，符合入选标准的患者被随机在症状发作72小时内入选–早期手术–早期未行手术(但20%的患者在稍后行手术)对死亡率无影响对临床结局无影响–8分扩展的GOS早期手术早期未行手术差的临床结局63%64%好的临床结局26%24%MendelowAD,etal,Lancet2005;365:387SlideNo.6••脑出血(ICH)–专家引言“对于中风确切的治疗措施,有很大的医疗需求Foraproventreatmentinstrokethereisahugeunmetneed”DrPhilipTeal象所有其他参与中风的研究者,我经历了很多失败的试验,总是感到很失望-因此这项研究很受欢迎“Likeallstroketrialists,I’vebeeninvolvedinmanynegativestudiesandI’musedtodisappointment–sothisismostwelcome”DrStephenDavis对于致残率和致死率很高的中风,我们期盼有确切疗效的药物“Thereisaneedfortreatmentforthisdeadlyanddisablingformofstroke”DrThorstenSteiner尽管经过几十年的探索和研究,目前对于脑内出血仍然没有有效的治疗“ICHhasnoeffectivetreatmentsofar,despitedecadesofresearchandclinicaltrials”DrStephanMayer引自世界中风大会,2004SlideNo.7••早期血肿增加脑内出血在起病内数分钟完成神经功能的恶化归因于脑水肿和出血周围的占位效应Mayer.Stroke2003;34:224-229传统的观点早期血肿持续扩大继发多灶性出血损伤组织的再出血近期的观点SlideNo.8••ICH早期出血是持续性的第一次CT扫描发病后1小时(A)6小时后症状恶化，第二次CT检查血肿明显增加(B)Source:ReproducedbypermissionfromQureshiAI,etal,SpontaneousIntracerebralHemorrhage,NEnglJMed2001;344(19):1450-1460.SlideNo.9••ICH早期血肿体积增加的研究Brottetal1997,Stroke1997;28:1-5.Brottetal(1997):对103例ICH发作3小时内的病人进行扫描基线扫描后1小时内有2/3的病例有血肿体积增加!有38%的患者其血肿体积增加高达33%以上SlideNo.10••死亡痊愈脑出血体积是30天临床结局的决定性因素对于出血量30ml的患者,几乎不可能有好的预后能否通过早期抑制血肿的增加来改善脑出血患者的预后?!Source:Broderick,etal,Stroke.1993;24:987.SlideNo.11••呼吸功能障碍血压通过CT扫描明确诊断（缺血性卒中或出血性卒中）机械通气目前的治疗措施持续出血颅内压症状发生未来的目标：早期干预，靶向治疗降压药物预防甘露醇外科治疗开颅手术立体定向抽吸血栓形成脑出血新的治疗方向抽搐SlideNo.12••Hoffmanetal.BloodCoagulFibrinolysis1998;9(suppl1):S61.活化血小板血小板TFVIIIaVaVIIaXII组织因子-呈递细胞VaTFVIIaXaIIaIXVVaIIVIII/vWFVIIIaIXaXIXaIIaXa正常凝血过程凝血酶爆发SlideNo.13••rFVIIa的作用机制rFVIIa/组织因子相互作用(TF只在损伤部位暴露)凝血酶原在活化血小板表面激活FX产生“凝血酶爆发”(血小板只在损伤部位活化)凝血酶爆发凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白SlideNo.14••rFVIIa作用于损伤局部(组织因子和活化的血小板):–快速抑制持续出血–避免血栓的发生–改善病人的预后ImagecourtesyS.Kasner,MD.rFVIIa的作用机制与脑出血的治疗SlideNo.15••rFVIIa的国际多中心研究全球多中心研究#1371研究（400个病人）rFVIIa剂量:40,80and160μg/kg安全性及剂量递增（非USA48个病人）#1389研究rFVIIa剂量:10,20,40,80,120及160μg/kg安全性及剂量递增（USA40个病人）#2073研究rFVIIa剂量:5,20,40and80μg/kgSlideNo.16••应用于脑出血的临床证据N=400病人进行随机CT基础值安慰剂N=100诺其®40µg/kgN=100诺其®80µg/kgN=100诺其®160µg/kgN=100疗效用药后24h血肿增加的百分比临床转归•死亡率•mRS•Barthel指数•E-GOS•NIHSS•GCS•Euro-QOL24小时90天≤60分钟3小时基础状态，24小时和72小时进行CT扫描安全性•不良事件•观察90天时的不良事件SlideNo.17••AustraliaNewZealand10sitesUnitedStates11sitesCanada6sitesEurope40sitesAsia6sites•20国家•73中心•入选时间:8/29/02至6/3/04SlideNo.18••应用于脑出血的临床证据1.BrottTetal.Stroke.1997;28:1-52.MayerSAetal.NEnglJMed.2005;352:777-785.迄今为止规模最大的脑出血药物学治疗研究SlideNo.19••结果:开始治疗的时间400病人随机•ITT病例=399•1人退出治疗时间•平均症状发作-CT间隔114±35min•平均CT-治疗间隔54±21min•平均症状发作-治疗时间167±32min02hrs3hrs1hr症状发作-CTCT－治疗SlideNo.20••治疗24h后出血量的平均改变0.0175整体趋势评估11%p=0.01514%p=0.04916%p=0.0729%p-Value160µg/kg80µg/kg40µg/kg安慰剂p=0.0112综合rFVIIavs安慰剂安慰剂40µg/kg80µg/kg160µg/kgp-Value31%16%p=0.04214%p=0.02513%p=0.0140.0156整体趋势评估p=0.006综合rFVIIavs安慰剂ICH+IVH体积ICH体积SlideNo.21••05101520253035%Increase16%治疗24h后出血量的平均改变29%14%11%P=0.015*P=0.012*160µg/kg80µg/kg40µg/kg安慰剂治疗组联合14%*ICTRvalues52%RR45%RR62%RRRR=relativereduction相对下降rFVIIa组减少持续出血达52%SlideNo.22••rFVIIa组减少7-14ml72h后脑损伤体积的绝对改变-16-14-12-10-8-6-4-20ICH体积水肿体积ICH＋水肿体积与安慰剂相比损伤的体积40µg/kg80µg/kg160µg/kgp0.05p0.05p0.005p0.05p0.005-1.6-2.9-5.1-3.9-6.5-8.0-7.1-11.2-13.8SlideNo.23••死亡率降低38％*Chi-squaretest34%38%38%相对降低pValue*0.02519%18%18%29%160µg/kg80µg/kg40µg/kg安慰剂p=0.025综合rFVIIavs安慰剂SlideNo.24••0–1无明显功能障碍100%80%60%40%20%0%160µg/kg80µg/kg40µg/kgPlacebo2–3轻至中度功能障碍4–5中重度至重度功能障碍6死亡90天时mRSMayerSAetal.NEnglJMed.2005;352:777-785.安慰剂40µg/kg80µg/kg160µg/kgmRS4–669%55%P=0.01849%P=0.00854%P=0.023SlideNo.25••90天时的巴氏指数0%20%40%60%80%100%FullfunctionalityFunctionalindependenceSeverelyfunctionallyimpairedDead40g/kg80g/kg160g/kgPlaceboBarthelIndex95–100:fullfunctionality;BarthelIndex≥60:functionalindependence;BarthelIndex0–50:severelyfunctionallyimpaired.完全功能恢复严重功能障碍死亡生活自理SlideNo.26••各项评分的具体结果SlideNo.27••血栓发生的严重不良事件安慰剂40µg/kg80µg/kg160µg/kgp-value*2%6%4%10%0.12血栓发生的频率(SAEs)*Fisher’sExacttest致死或致残的不良事件在rFVIIa组和安慰剂组均为2.1%SlideNo.28••=与治疗不相关在303名rFVIIa治疗的患者中有17例可能相关的血栓栓塞严重不良事件SlideNo.29••研究结论减少血肿增加达52％降低死亡率达38％改善神经功能，致残率下降16％患者独立生活的可能性增加一倍与安慰剂组相比严重血栓发生率无显著性差异应用于急性脑出血病人: