青霉素及其相关产品包括6-APA(1)

青霉素及其相关产品（包括6-APA）1概况展望十五时期的国内医药市场，特别是抗生素市场，药品的社会需求正出现新的趋势。首先，从人口因素来说，在十五期间，我国农村人口将达8．68亿，占总人口的69%。因此，青霉素这一类疗效确切、价格低廉的药品在广大农村是大有市场的。我们在考虑十五期间青霉素类药品的发展时，人口发展这一重要因素是不能忽略的。中国医药资讯网从青霉素发展的历史来看，随着制药技术的提高，已经实现了由青霉素转化为相应的6-APA、7-ADCA、7-ACA和GCLE等中间体，并由此制成相应的具有各种治疗效果的其它类抗生素产品。而利用发酵法生产青霉素G或V，已成为青霉素工业的基础。今天的青霉素既可单独药用又可作为制药工业的原料，从而进一步促进了全球青霉素工业的发展。但是，由于医疗水平的差距，以及临床用药的区别，青霉素与其后续半合成品种之间以及青霉素工业的各阶段之间在不断发展中又存在着一种相互竞争、相互制约的关系。中国医药资讯网因此，青霉素工业的生产不可能一帆风顺。从国际上大生产厂商青霉素生产线的转让和下马、企业间的合并与转产，以及我国历史上的几次青霉素大战，就充分说明了这一点。具体说来，当前影响青霉素发展的因素，一是青霉素的生产技术、产量和成本；二是临床药物疗效、用药水平及耐药菌状况；三是以青霉素为原料半合成青霉素及青霉素替代产品的开发与应用等。所有这些，均由国内外药物市场的供求关系体现出来。2近年国内外青霉素类产品市场状况2．1国际市场青霉素状况中国医药资讯网世界抗生素市场主要有北美市场、欧洲市场和日本市场。而美国为世界上最大的药品市场，其药品销售额增长最快。其抗生素市场的年销售额已达80多亿美元。在所有抗生素制剂中，又以β-内酸胺类为最多，这类药物占美国国内抗生素市场的72．5％，青霉素就占21.5％。临床所使用的药物均为那些疗效高、副作用小的头孢菌素类和半合成青霉素类。日本也是世界抗生素消费较大的市场，它的抗生素年消耗量达到22000t（1997年报道）。其中青霉素5300t，占总量的24.5％。尤其是日本近十年在口服β-内酚胺类抗生素领域中，虽然青霉素所占比例一直很小，氨苄青霉素的普及也不及欧美，但β-内酚胺酶抑制剂如棒酸、舒巴坦和阿莫西林、氨等青霉素分别结合成的酯型前体药物却是目前日本应用最广泛的口服青霉素类药物。然而，由于受到半合成青霉素技术的限制及需求变化的影响，青霉素原料药的生产自80年代末到90年代初，整个国际医药市场出现了不景气，造成一些大的青霉素生产厂商先后退出了市场竞争。如美国辉瑞和FermTec公司、英国葛兰素威康公司等。此外，施贵宝公司则把意大利生产厂转卖给丹麦的NovoNordisk（该公司前几年又把工厂卖给荷兰的吉斯特）公司。这些大公司纷纷退出青霉素市场竞争后，使原有青霉素大生产供应商的地位得到巩固。同时，也导致青霉素产量的减少和价格的反弹。然而，随着当时青霉素价格的反弹，又促使一些新的厂商加入到青霉素市场中来。其中，新加入的大部分是我国和印度的厂商，以及将生产厂设在第二个国家的西方公司。此时，恰逢亚洲发生金融危机，导致1996年以来青霉素又一轮价格大跌。据英国米切尔·巴伯咨询公司1999年度青霉素市场的一篇报告称，青霉素原料的价格已贬至最低点，即：每十亿单位仅售10-10.5美元（折合成15.5-16美元/kg）。而6-APA及7-ADCA每kg售价分别降到40美元和不足80美元。可以说，青霉素原料药的历史最低价格，为1998年的15.5美元/kg。中国医药资讯网原料药价格走势图中我们可以看出，每当青霉素价格增长到20-22美元/kg时，大厂家就会加大介入市场的力度。中国医药资讯网年，世界青霉素原料药产量为4．l万吨，而青霉素年需求量仅为3．8万吨。在这4.1万吨的产量中，荷兰吉斯特集团的年产量为6500t，其中在荷兰本部生产4000t。面对这种不利的市场形势，该集团设在意大利、葡萄牙的分厂不得已停产并裁员，而设在墨西哥的分厂则与史克必成公司签订协议，在英国Irvine厂生产6-APA作为史克必成生产奥格门汀的原料。此外，在美国，已基本停止了青霉素G的生产，而青霉素v则由布迈施贵宝公司在纽约州的工厂生产，年产量为2200t。礼莱公司及其子公司在印度生产1800t青霉素V。欧洲Sigma公司生产青霉素、阿莫西林和氟氯西林。在东欧，青霉素工业盐年产量为250t，生产规模较小。在印度，虽然有4家青霉素生产厂年产能力达到了3000t，但因其生产成本太高，生产开工不足。我国台湾和捷克组建合资企业，共同开发固定化青霉素G酰化酶的生产技术，用于6-APA、7-ADCA的生产。中国医药资讯网目前，从世界青霉素工业的格局来看，DSM-Gb集团的青霉素产量约占世界市场的30～34％，中国和印度厂家的产量总和占25～30％。此外，较有实力的还有诺华子公司Biochemie公司，自该公司收购了赫斯特公司的抗生素业务后，青霉素的产量占世界总产量的10％。另有西班牙的抗生素（Antibioticos）公司占8％，BMS公司占5％，松潘（Synpac）公司占5％，其他2％。从以上可见，由吉斯特、Chemferm、DSMDertil组建的DSM抗感染商业集团是世界上最大的青霉素生产商，包括其合资伙伴史克必成公司拥有世界青霉素市场最大份额。当1997年青霉素原料药下跌至18美元／BU（十亿单位）时，DSM调整了青霉素的运作方式，以使其在10美元／BU的价格有利可图。DMS的抗感染药物年销售额为6．2亿美元，5个分厂在欧洲，其它的在墨西哥、印度、中国、埃及和秘鲁。其产品主要有青霉素及其衍生物、头抱菌素等。随着青霉素市场的不景气，青霉素G公开市场价格降到每十亿单位10美元以下，使该公司1999年第三季度的销售额降低了2个百分点，导致其利润平平。为此，该公司表示在1999年第四季度不得不再关闭几个分厂，以谋求在10美元／BU时有一个好的回报，实现投资回报率达15％的经营目标。1999年时该公司曾预言，全球青霉素工业的波动会在两年内使价格提升至13美元／BU。因此，该公司进一步调整产品结构，决定在荷兰的德尔夫建造一座采用发酵工艺生产7-ADCA的工厂，计划2000年下半年投产。中国医药资讯网年中，史克必成公司收购了HMR公司位于德国法兰克福的发酵厂，从而扩充了生产能力，成为可与DSM集团进行技术抗衡的对手。面对当前全球激烈的药物贸易低价竞争，该公司计划将设在新泽西州、宾夕法尼亚州、墨西哥、法国和西班牙的5个抗生素分厂出售，并声称若找不到买主，就将其关闭。同时，将主要青霉素类产品阿莫西林的生产集中于新加坡。而奥格门汀的重要活性成分克拉维酸的生产则集中于苏格兰。英国和法国的分厂将成为抗生素固体制剂的主要生产机构。注射用抗生素的主要生产地点设在比利时。另外10个生产地点生产的抗生素则供应本地。去年（1998年），SKB的全球销售额中有约l／3来自抗感染药物，且奥格门汀阿莫西林占据了3／4左右。在印度，现有抗生素生产厂家如下：中国医药资讯网－GBAlembicChemicalsSPICPharmaTorrentGujaratBiotechJKPharmachem国有印度医药有限公司（IDPL）等据有关文献介绍，印度现有青霉素总生产能力6000兆单位，而实际需求仅4000兆单位。1997年由于国际市场价格低于印度国内价格，出口量很小。因此，自1997年3月开始印度政府禁止进口青霉素G，以保护国内的生产厂商。HindustanMax-GB是荷兰Gist-Brocades与印度的合资企业。该公司为了把半合成青霉素产量从每年500t提高到每年1000t，在旁遮普邦Toansa扩大生产线，并于1998年第三季度投产，以与计划每年增产1000t的Kopran及AurobindoPharma药厂直接竞争。中国医药资讯网总之，面对青霉素市场的激烈竞争，加之生产青霉素原料药的利润少、污染大，一些公司已逐步停止其生产。例如美国的辉瑞公司、FermTec公司、德国的赫斯特公司等。目前，美国国内已基本上停止了青霉素工业盐的生产，而改为从国外进口廉价青霉素G钾工业盐，进而深加工成6－APA及其他半合成青霉素。而余下的公司正在集结成大型跨国垄断集团，进一步增加技术投入，降低成本，并积极拓展半合成领域。2．2国际市场氨苄青霉素状况据有关资料显示，国际市场上氨苄青霉素产量从1980年至1994年呈逐年增长态势（表1），此期间14年平均年增长10.57％。1995年开始回落，预计到2005年，每年将回落1．7个百分点。中国医药资讯网众所周知，氨苄青霉素是国外开发生产和临床应用最早的一个广谱半合成青霉素。国际市场氨苄青霉素产量的逐年减少，是由于其口服吸收不理想、易产生耐药性，因而造成临床单独用药日趋渐少。自1995年开始，一些发达国家的青霉素生产厂家已经意识到这一点，并逐步开始了产品结构的调整。即将原有设备转为生产高附加值的其它半合成抗生素，如改变氨苄青霉素侧链来生产阿莫西林等。由于阿莫西林口服吸收较好，可以制成口服剂型，从而使阿莫西林的临床用药量日趋增加，并已逐渐替代了氨苄青霉素。中国医药资讯网．3国内青霉素类产品市场状况从国内市场来看，青霉素作为我国传统抗生素药物，由于其疗效确切，价格便宜，几十年来始终倍受广大医患欢迎，为我国保健事业作出了不可磨灭的贡献。同时，也进一步推进了我国青霉素工业生产的不断进步和发展。然而，自1984年开始，虽然当时国产青霉素的产量不是很大，但由于其生产布局分散，规模偏小，难以调控，造成多头出口，竞相杀价，使青霉素出口价大跌。反过来又牵动了国内价格的下滑，导致生产厂家无利可图，青霉素价格第一次跌进了谷底。1988年，在宏观经济过热的情况下，青霉素发展过猛，原料药生产年增长量比上年高出54．8％，制剂产量比上年高出65.5％，而商业销售量却未同步增长。到了1990年，青霉素价格跌破五大生产企业联手制定的80万单位青霉素钠盐0．28元／支的价格，降到了0．26元／支。1995年底开始的第三次青霉素大战，迫使国内11个生产厂家有7家停产，导致价格又一次大跌。其原因自然还是盲目上马、发展过猛。1990年时，全国青霉素合计产量为2000t左右，到了1995年，这个数字上升到了9400多t。1996年，青霉素工业盐产量竟高达12000t左右（全国医药商情，1999，2，12页）。与此同时，全国青霉素生产厂家也增加到了20多家，可青霉素价格却一跌再跌。1996年下半年，国内80万单位青霉素的价格已从国家定价的0．51元／支降了0．46元／支，到了1999年上半年，我国青霉素工业盐产量增长25%，出口量增长38%，而价格却下跌了20％。中国医药资讯网纵观国内外青霉素的发展，可见，造成以上这种结果的主要原因是：面对国际形势的变化，国内宏观调节失控，生产能力过剩，供求关系失衡，半合成青霉素发展滞后，品种结构不合理等。由此出现了国内青霉素价格混乱，出口相互压价，企业利润流失严重，并受到国外半合成产品市场的冲击等一系列问题。中国医药资讯网以下从几个方面进一步评述。2．3．1国内青霉素类抗生素生产规模中国医药资讯网青霉素作为我国战略品种之一，象所有医药产品一样，经历了市场短缺、一哄而上、产品过剩价格大战、又一哄而下的发展阶段。从1984年到现在，曾有过三次价格大战。尽管如此，我国在国际上逐渐成为青霉素生产大国，现有青霉素发酵生产能力15000t／年，1996～1998年实现生产量（折工业盐）均在11000