抗糖尿病药

胰岛素和口服降血糖药INSULINANDORALHYPOGLYCEMICAGENTS糖尿病的发病率持续上升，已成为全世界发病率和死亡率最高的五种疾病之一。其中，中国、印支次大陆及非洲等发展中国家尤为明显。糖尿病有两种类型：Ⅰ型，即胰岛素依赖性糖尿病（IDDM），是源于多种因素引起的自身免疫机制紊乱所导致的胰岛β细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏,常规治疗是定期注射胰岛素；Ⅱ型，非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM），则是源于β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与抵抗。在数量急剧增加的糖尿病患者中，NIDDM至少占患者总数的90%以上糖尿病：为胰岛素分泌绝对或相对不足所导致血糖升高尿糖阳性的一种疾病属于代谢紊乱性疾病饮食疗法体力锻炼药物治疗C进出平衡:降低热量、填饱肚子、减轻痛苦、增进健康【来源与化学】胰岛素是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，通过两个二硫键联结。药用的胰岛素一般多由猪、牛胰腺提得。胰岛素肽链氨基酸组成有种属差异，虽不直接妨碍在人体发挥作用，但可成为抗原，使人体产生相应的胰岛素抗体。抗体可与胰岛素结合而妨碍其发挥作用，还能引起过敏反应。目前，可通过DNA重组技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素第一节胰岛素(insulin)胰岛素在微酸或中性溶液中稳定，4OC或室温下保存，冰冻可使其活性下降，蛋白酶、乙醇、强酸、强碱可将其破坏。因胰岛素易被消化酶破坏，故口服无效，必须注射给药。皮下注射吸收快，但作用不持久。加入碱性蛋白质（如精蛋白）和锌，使其等电点接近体液pH，降低其溶解度并使之稳定，可延缓吸收，延长作用持续时间65年我国生物化学家首先成功地合成了有生命力的牛胰岛素分子，在生物化学与内分泌学史上作出了巨大贡献。人胰岛素结构猪胰岛素结构1958年12月底，研究项目正式启动后，中国科学院生物化学研究所与中国科学院有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室合作。大兵团作战1965年9月17日，经过6年多的艰苦工作，第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质———结晶牛胰岛素1966年12月27日，是毛泽东73岁生日的第二天，《人民日报》发表了一篇社论，宣布“我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素”。瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、教授蒂塞刘斯对人工合成胰岛素给予很高的评价：“你们可以从教科书中知道怎么造原子弹，但是你们绝不可能从教科书中学会人工合成胰岛素。”言下之意，人工合成胰岛素是一项独创性的科学研究成果基于种种原因，人工合成胰岛素被大家认为是中国人获得诺贝尔奖的最好机会之一。人工合成胰岛素合成胰岛素为何无缘诺奖：研究方法无创新。•体内过程特点1.po无效，须注射给药2.主要在肝肾被水解灭活3.有中、长效制剂，为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后→沉淀→缓慢释放，不能iv4.现有胰岛素泵等新型给药工具可供选择糖类食物消化吸收肝糖原分解非糖物质（甘油、乳酸、氨基酸等）血糖3.9～6.1mmol/L异生氧化分解合成肝糖原肌糖原转化脂肪氨基酸核糖血糖浓度肾糖阈（8.9mmol/L）尿糖CO2H2O、ATP血糖的来源去路糖类食物消化吸收肝糖原分解非糖物质（甘油、乳酸、氨基酸等）血糖3.9～6.1mmol/L异生氧化分解合成肝糖原肌糖原转化脂肪氨基酸核糖CO2、H2O、ATP（－）（－）（＋）（＋）（＋）细胞外细胞内（＋）（氨基酸、K+）胰岛素的作用-糖代谢血糖6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖1-6-二磷酸果糖3-磷酸甘油醛2-磷酸甘油酸3-磷酸甘油酸磷酸烯醇式丙酮酸丙酮酸乳酸1.3-磷酸甘油酸乙酰辅酶A三羧酸循环烯醇式丙酮酸有氧氧化无氧酵解血糖的氧化分解2.脂肪代谢：胰岛素促进脂肪合成，促进糖转化为脂肪，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成3.蛋白质代谢：胰岛素促进核酸、蛋白质的合成，抑制蛋白质分解，与生长激素有协同作用。促进正氮平衡4、促进钾离子转运激活Na＋-K＋-ATP酶，促进K＋内流，增加细胞内K＋浓度。作用机制Insulin与其R结合而起作用胰岛素受体由2个α，两个β亚单位构成。为跨膜糖蛋白【作用机制】胰岛素信号转导示意图1.治疗各型糖尿病胰岛素替代疗法是治疗糖尿病的最合理措施。由于药用胰岛素供应不足，目前主要用于以下情况：①Ⅰ型糖尿病惟一治疗药物；②经饮食控制和服用口服降糖药无效的Ⅱ型糖尿病；③产生各种急性或严重并发症的糖尿病，如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷；④合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术等的各型糖尿病。【临床应用】2.纠正细胞内缺钾将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常称为极化液），可促进K+内流，又可减少缺血心肌中的游离脂肪酸，防止心肌梗死时的心律失常。【不良反应】1.低血糖反应多为胰岛素过量、未按时按量进餐、或运动过多等诱因所引起，但也有病人无明显诱因。低血糖症状视血糖降低程度和下降速度而定，轻者表现为饥饿感、头晕、面色苍白、冷汗、心跳加快、震颤等，严重者惊厥、昏迷或休克，处理不当可致死或造成严重脑损伤。为了预防低血糖的严重后果，应教会病人熟知其前驱症状或轻微症状，随身携带糖类食品，以便自己及早处理，一般及时摄食即可缓解，严重时须静脉注射50%葡萄糖20～40ml抢救。3.局部反应注射部位红肿、硬结、皮下脂肪萎缩。见于多次肌内注射部位，改用高纯度制剂可减少此种反应，并可促进恢复。2.过敏反应多为轻微皮肤反应，少数有血管神经性水肿，偶见过敏性休克。牛Insulin多见，产生IgE抗体所致，可改用猪Insulin，必要时用H1受体阻断剂或糖皮质激素处理。3.局部反应注射部位红肿、硬结、皮下脂肪萎缩。见于多次肌内注射部位，改用高纯度制剂可减少此种反应，并可促进恢复。4.胰岛素抵抗性（耐受性）糖尿病患者在并发感染、创伤、手术、情绪激动等应急状态时，体内生成拮抗胰岛素作用的物质如糖皮质激素、胰高血糖素、儿茶酚胺等增多，可产生急性耐受性，当诱因消除后抵抗性自行消失，即可恢复平时治疗。有些病人体内产生了抗胰岛素抗体，体内拮抗胰岛素作用物质增多，或因胰岛素受体数目与亲和力下降或Insu1in靶细胞膜Glucose转运系统失常等而产生慢性耐受性。其防治原则是：选用抗原性小的胰岛素制剂，尽量避免间断使用胰岛素，避免高胰岛素血症和血糖波动，换用不同种属动物制得的胰岛素或人胰岛素制剂，对Ⅱ型糖尿病人可加服磺酰脲类口服降糖药。制剂选择1.急症(酮症酸中毒、糖尿病昏迷)、严重感染或大手术前后用短效Insulin2.需用Insulin的一般糖尿病病人先用短效Insulin，剂量试定后改中效或长效Insulin第二节口服降血糖药OralHypoglycemicDrugs1.磺脲类：根据发展分为第一代，第二代（强数十倍），第三代，作用强度和作用时间不同。2.双胍类：3.α-葡萄糖苷酶抑制药4.胰岛素增敏药5.餐时血糖调节药一、磺酰脲类第一代第二代甲磺丁脲(D860，甲糖宁)氯磺丙脲格列本脲(优降糖)格列吡嗪格列齐特(达美康)格列喹酮格列美脲体内过程【药理作用】1.降低血糖本类药物对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病人有降血糖作用，而对Ⅰ型或严重的糖尿病人及切除胰腺的动物则无效。其机制主要是：刺激胰岛β细胞释放胰岛素；提高靶细胞对胰岛素的敏感性；增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲合力。促进胰岛素释放机制：胰岛β细胞膜上有磺脲受体D+R→DR→阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流→膜去极化→钙通道开放→钙内流↑→触发胞吐作用，↑胰岛素释放2.抗利尿作用格列本脲和氯磺丙脲能促进ADH分泌，对尿崩症有效3、影响凝血功能格列奇特能降低血小板粘附力，降低血小板聚集，刺激纤溶酶原的生成，恢复纤溶活性，改善微循环。对预防或减轻糖尿病人微血管并发症有一定作用临床应用1.治疗糖尿病用于胰岛功能尚存的Ⅱ型糖尿病且单用饮食控制无效者；有胰岛素抵抗性的患者，与胰岛素合用可减少其用量。2.治疗尿崩症格列本脲和氯磺丙脲能促进ADH分泌，可用于治疗ADH缺乏性尿崩症，与氢氯噻嗪合用可提高疗效【不良反应及用药注意事项】常见不良反应为胃肠反应如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，饭后服用或加服抗酸药可减轻。还可引起皮肤过敏、嗜睡、眩晕、神经痛，也可致黄疸和肝损害。少数病人有粒细胞减少、血小板减少及溶血性贫血，因此须定期检查肝功能和血象。较严重的不良反应为持久性的低血糖反应，多为药物过量所致，特别是作用时间长的制剂可能突然发生严重的低血糖，处理不当可引起死亡或不可逆脑损伤，老年患者及肝肾功能不全者更容易发生，须反复注射葡萄糖解救。药物相互作用由于本类药物与血浆蛋白结合率高，可与其他高结合率的药物（如保泰松、水杨酸类、吲哚美辛、磺胺类、青霉素、双香豆素等）发生竞争，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。保泰松、磺胺类、双香豆素等亦可与本类药物竞争代谢酶而相互增强作用。消耗性病人血浆蛋白低，黄疸病人胆红素也能竞争血浆蛋白结合部位，更易发生低血糖。此外，氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。二、双胍类甲福明（Metformine，二甲双胍苯乙福明（Phenformine，苯乙双胍）对正常人无降血糖作用，对糖尿病人有降血糖作用作用和应用糖尿病人用本类药物后血糖可明显降低，但对正常人血糖无明显影响。其降血糖作用机制可能是促进脂肪组织对葡萄糖的摄取，增加肌肉组织中葡萄糖的无氧酵解，阻碍葡萄糖在胃肠道的吸收，抑制糖原异生，抑制胰高血糖素的释放等。主要用于轻症糖尿病，尤其适用于单用饮食控制无效及肥胖患者，因其能降低甘油三脂和胆固醇。也可与胰岛素和/或磺酰脲类合用于中、重度病人，以增强疗效。不良反应本类药物的一般不良反应为胃肠反应，食欲↓、恶心、呕吐、腹泻等，发生率较磺酰脲类高。严重不良反应是乳酸性酸血症、酮血症，苯乙福明易引起，尤其在肝肾功能不良者。宜严格控制其应用，只在必须用药而由于各种原因不能应用胰岛素和磺酰脲类时用之。三、α-葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖(拜糖平)、伏格列波糖、米格列醇本类药物为阿卡波糖（acarbose，拜糖平），是一新型口服降糖药。其降血糖的机制是：在小肠上皮刷状缘竞争性抑制水解碳水化合物的α-葡萄糖苷酶，使淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖的速度减慢，并延缓葡萄糖的吸收。可单独应用或与其他降糖药合用，可降低病人的餐后血糖。也有报道认为可降低空腹血糖及糖化血红蛋白。主要不良反应是使碳水化合物在肠道滞留和酵解产气，造成嗳气、腹胀、腹泻及排气增多。四、胰岛素增敏药本类药物包括罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）、环格列酮（ci-glitazone）、恩格列酮（englitazone）等。主要作用是增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，改善糖及脂肪的异常代谢，降低空腹血糖。本类药物对胰岛素的分泌没有影响，治疗时不引起体重增加及低血糖反应。只适用于胰岛功能尚存，只是胰岛素受体敏感性降低的糖尿病人，可单用或与磺酰脲类或双胍类合用。11月14日是历史上一个著名的加拿大糖尿病专家班亭的生日，是他第一个把胰岛素用于糖尿病患儿，挽救了这个患儿生命。为了缅怀班亭的功绩，1991年世界卫生组织(WHO)和国际糖尿病联盟(IDF)决定把他的生日定为世界糖尿病日，号召世界各国在这一天广泛开展糖尿病宣传、教育和防治工作，以推动国际糖尿病防治事业的开展。在每年的11月14日前后，在全球各地进行各种各样的活动，如举办大型糖尿病咨询、专题讨论，通过电台、电视等新闻媒体、各种宣传资料等途径，向广大公众、糖尿病患者及其家属、医护保健人员、零售服务从业人员等进行有关糖尿病诊断和防治方面的全方位宣教，引起领导、社会团体乃至全社会对糖尿病的关注和重视。SirFrederickGrantBantingCharlesHerbertBestJamesBertramCollipJohnJamesRicketsMacLeod历年世界糖尿病日活动主题：1991糖尿病越来越多1992糖尿病：一个与所有国家所有人