稳定性冠心病仍然需要积极降胆固醇治疗

从斑块和临床终点证据角度，详解冠心病患者的降脂治疗策略血脂检测项目•基本检测项目：TC,TG,HDL-C,LDL-C–对于任何需要进行心血管危险性评价和给予降脂药物治疗的个体，都应进行这四项检测•其他检测项目–非HDL-C–小而密的LDL–脂蛋白(a)–载脂蛋白AI–载脂蛋白BLDL-C与动脉粥样硬化的关系近年来大量研究已证实LDL-C是致动脉粥样硬化（AtherosclerosiAS）的基本因素，并在动脉粥样硬化的发生和发展中具有重要作用。同时，有研究认为，动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，而LDL-C可能是这种慢性炎症的始动和维持的基本要素。Circulation.．2001，104:365-372NEnglJMed.．1999，340:115-126.动脉粥样硬化的进程单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损CRP:C反应蛋白LDL-C:低密度脂蛋白2008ACC年会：ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和DiabetesCareJACC2008;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大危险程度目标值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)极高危患者包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一个其它主要CVD危险因素70mg/dL(1.8mmol/L)10080高危患者包括：1)无糖尿病或已知的临床CVD，但至少有两个其它主要CVD危险因素；2)糖尿病，但无其它主要CVD危险因素100mg/dL(2.6mmol/L)13090对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史纵观NCEPATP演变：CHD患者的LDL-C达标值lowerandlowerNCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEPATPIII,Circulation.2004;110:227-239ATPIIATPIII更新ATPIATPIII1993200119882004着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者CHD患者，LDL-C≤100mg/dLCHD患者，如基线LDL-C100mg/dL,可选择使LDL-C70mg/dL为什么对CHD患者，指南推荐的LDL-C目标值越来越低？•动脉粥样硬化的病理生理机制•临床终点的循证证据内皮功能失调从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓形成泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂•卒中•TIA•心肌梗死•心绞痛•高血压•肾衰•周围动脉病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S动脉粥样硬化：全身性、进展性疾病斑块进展过程：传统的基于动脉造影的模型NissenSE.AmJCardiol.2000;86(suppl):12H-17H不稳定性心绞痛心肌梗死猝死稳定性心绞痛不稳定斑块斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄不稳定斑块的进展过程稳定斑块的进展过程稳定性冠心病＝稳定的斑块Circulation2004;110:928-933稳定性心绞痛患者也会发生斑块破裂235名患者：急性心梗(AMI,n=122)和稳定性心绞痛(SAP,n=113)检测手段：IVUS01020304050607080至少1个斑块破裂多个斑块破裂AMISAP患者(%)69%31%20%6%多项研究显示：稳定性心绞痛患者中斑块破裂的发生率可高达约30%均用IVUS检测，冠脉中至少一个斑块破裂的发生率：30%InternationalJournalofCardiology2007;114:78-8232.5%Circulation2003;108:2473-247822%JAmCollCardiol2002;40:904-910多个不稳定斑块：稳定性心绞痛患者中可能存在IntJCardiol.2005Jul10;102(2):201-6结论：在稳定性心绞痛患者中，约1/3的患者冠脉中存在多个易损斑块。易损斑块的出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块。稳定性心绞痛患者的斑块成分与ACS患者相似ChinMedJ2008;121(6):534-539ACS(n=87)和稳定性心绞痛患者(n=52)检测手段：血管内超声虚拟组织学0102030405060纤维纤维脂质钙化坏死核心％*****P0.05ACS稳定性心绞痛ACS住院患者中，近60%是既往已确诊的冠心病患者赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告曾确诊冠心病58％北京，1994-2002年对稳定性冠心病患者，如何才能稳定斑块？进展逆转2.7%-0.4%#StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg与基线相比显著进展P=0.001与基线相比无显著差异P=0.98-0.4%REVERSAL研究：阿托伐他汀积极治疗能阻断斑块进展虚线为平均值95%可信区间的上限和下限StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080LDL-C降低幅度50%，方能阻断斑块进展20151050-5-10-15-80-70-60-50-40-30-20-1001020%LDL-C改变动脉粥样硬化斑块改变.mm3两个治疗组(阿托伐他汀，普伐他汀，N=502)ESTABLISH研究：阿托伐他汀20mg治疗，斑块出现逆转Circulation.2004;110:1061-1068阿托伐他汀-13.1与基线比显著逆转P＜0.0001常规治疗组与基线比显著进展P=0.02768.7p＜0.00011050-5-10-15-20逆转斑块体积变化百分比（%）进展2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化，CVD患者应控制LDL-C在50mg/dL，动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。JACC2008;51(15):1512-1524降脂+•改善内皮功能•抗炎•抗氧化•……WassmannS,NickenigG.Endothelium.2003;10:23-33.除降脂作用外，他汀尚通过其它机制稳定/逆转斑块20斑块体积变化,mm3151050-5-15-20普伐他汀组(n=249)阿托伐他汀组(n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020接受普伐他汀治疗患者LDL-C降低50%斑块仍在进展。LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。45%虚线为平均值95%可信区间的上限和下限LDL-C变化%StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080REVERSAL：LDL-C降低50%，阿托伐他汀阻断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展NissenSEetal.JAMA.2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50CRP与基线相比变化(%)P0.001普伐他汀阿托伐他汀REVERSAL研究：阿托伐他汀强效降低CRP，是稳定斑块的重要机制介入前、介入后8小时、24小时检测CK-MB/TnI/肌红蛋白阿托伐他汀组(n=76)40mg/d×7d安慰剂组(n=77)153例病人稳定心绞痛接受择期手术既往未使用他汀开始：2002.9结束：2004.3主要终点：心肌梗死的发生（CK-MB2XUNL）PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678ARMYDA-1:阿托伐他汀的降脂外作用是否能改善手术预后？前瞻性、随机、双盲、对照研究PasceriV,etal.Circulation.2004;110:674-678P=0.006P=0.0011-2×ULN5×ULN安慰剂阿托伐他汀安慰剂阿托伐他汀010203040CK-MB（％）010203040TnI（％）CK-MB肌钙蛋白50阿托伐他汀组心肌标志物升高者明显少于安慰剂组2-5×ULN确诊心肌梗死:以CK-MB水平升高大于正常上限２倍为标准心梗发生率:阿托伐他汀组为5%安慰剂组为18%(P=0.025)EuropeanHeartJournal(2006)27,1341–1381他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。－－2006ESC稳定型冠心病防治指南ESC稳定性心绞痛治疗指南：专门论及阿托伐他汀的降脂外作用为什么对CHD患者，指南推荐的LDL-C目标值越来越低？•动脉粥样硬化斑块的病理生理机制–动脉粥样硬化是一种全身性、进展性的病变–稳定性心绞痛患者≠斑块稳定–积极他汀治疗可以通过降脂和降脂外作用，有效的稳定/逆转斑块•临床终点的循证证据5070901101301501701904SLIPIDCAREHPS研究开始和结束时的LDL-C水平(mg/dL)辛伐20-40mg普伐40mg普伐40mg辛伐40mg27%24%24%34%相对风险降低**引用的终点（非主要终点）:4S=冠心病死亡、非致命性心梗、心脏复苏;LIPID,CARE,andHPS=冠心病死亡和非致命性心梗.ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDiseaseStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001-1009;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22.他汀vs.安慰剂早期安慰剂对照研究均显示：他汀对稳定性冠心病患者获益确切开始入选1998年1月停止入选1999年11月研究结束2001年12月阿托伐他汀10-80mg/d(平均剂量24mg/d,n=800)常规治疗(n=800)ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228,anddataonfile,VGAthyros.有冠心病的高胆固醇血症患者(n=1600)(经过6周低脂饮食LDL-C100mg/dL[2.59mmol/L])GREACE研究：针对CHD患者，在希腊进行的独立研究主要终点：总死亡率、冠心病死亡率、冠心病病残率（非致死性心梗、不稳定性心绞痛、PTCA/CABG、充血性心衰）、脑卒中平均随访3年ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭脑卒中阿托伐他汀24mg