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肝移植术后合并症的病理诊断标准北医病理学系裴斐同种异体原位肝移植（orthotopiclivertransplant,OLT）已成为治疗晚期肝病的一种有效手段。Welch于1955年首次在犬进行了同种异体肝原位移植，1959年施行犬原位肝移植获得成功。1963年，Starzl施行第1例人体原位肝移植手术获得成功。到2000年底，全球肝移植手术已超过25000例，肝移植5年存活率53/1000，美国最长的一例已存活了21年。我国肝移植始于1977年，目前全国每年施行的肝移植手术已近3000例，成为仅次于美国的全球肝移植第二大国。1980—2010年中国内地实施肝移植手术共18849例次，其中2005年达2960例次，为肝移植手术实施的高峰，随后肝移植例次数逐渐下降，2007年降幅最大。截至2010年，除暂未实施手术的西藏地区外，中国内地30个省市地区（86个移植中心）均不同程度开展了肝移植手术。其中上海、北京、天津实施肝移植手术例次最多。肝移植术后1，3，5年累积存活率移植物分别为75.92%，62.73%，57.26%；受者分别为77.36%，64.50%，59.42%。7930例次肝癌肝移植受者1，3，5年总体存活率为75.6%，55.3%，48.1%；无瘤存活率66.8%，49.6%，42.5%；累积复发率19.8%，30.5%，35.8%。肝移植患者存活期长短和患者生活质量高低主要取决于肝移植术后合并症的发生情况，而肝穿刺活检是诊断和监测肝移植合并症的金标准。肝移植术后合并症见表1移植排斥反应体液排斥反应（超急性）急性（细胞性）排斥反应慢性（胆管消失性）排斥反应功能性淤胆术中缺血再灌注肝损伤采集保存过程中的肝损伤胆管阻塞肝动脉或门静脉血栓感染和败血症药物毒性作用原肝病复发肿瘤性疾病移植后淋巴组织增生性疾病肝细胞癌肝移植术后合并症发生顺序见图1一、肝移植排斥反应：肝移植排斥反应分为超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应三种。1、超急性排斥反应：•亦称体液排斥反应，罕见，常发生于肝移植后24小时以内。是由抗体和补体共同介导以损伤血管内皮细胞为主的排斥反应。•抗体包括抗主要组织相容性抗原（MHC）的抗体、抗ABO血型抗体和抗内皮细胞抗体等。1、超急性排斥反应：•病变本质是坏死性动脉炎，病理表现为肝移植后很快在汇管区周围的肝血窦和中等大小动脉内出现纤维素性血栓，动脉的内皮细胞肿胀、灶状脱落、内膜下中性粒细胞浸润以及动脉中层的平滑肌细胞变性坏死，6～24小时后出现肝实质凝固性坏死和中性粒细胞渗出。1、超急性排斥反应：•免疫荧光显示IgG或IgM、C1q、C3、C4和纤维蛋白原在血管壁呈线状沉积。2、急性（细胞性）排斥反应：•很常见，它通常发生于移植后5～30天之间，以7～14天为著。•它由细胞免疫介导，其发生机理是：移植肝内的树状突细胞激活了受体患者体内的T淋巴细胞，这是因为树状突细胞是抗原呈递细胞，其表面存在同种异体抗原MHC。2、急性（细胞性）排斥反应：•在肝移植术后48小时，就可以发现受肝患者的T淋巴细胞在移植肝的树状突细胞周围呈簇状聚集，T细胞发生淋巴母细胞转化，分泌细胞因子（如IL-2和IL-5等），促使T淋巴细胞分裂增殖，并吸引相应的效应免疫细胞（包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和浆细胞）在局部聚集和增殖分化，从而发挥相应的生物学效应。2、急性（细胞性）排斥反应：•急性排斥反应主要累及汇管区，这是因为表达MHC的细胞主要位于汇管区，如抗原呈递细胞（巨噬细胞和树状突细胞）强表达MHCI型和MHCII型抗原；小叶间胆管上皮细胞和血管内皮细胞主要表达MHCI型抗原；而正常肝细胞不表达MHCI型抗原，仅零星细胞表达MHCII型抗原。急性细胞性排斥反应主要针对MHCI型抗原，而不是MHCII型抗原和血管内皮细胞特异抗原。2、急性（细胞性）排斥反应：它的组织学特点是：•（1）汇管区混合性炎症细胞浸润，包括活化的淋巴细胞（淋巴母细胞）、淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。2、急性（细胞性）排斥反应：•其中汇管区内浸润的嗜酸性粒细胞数目与急性排斥反应的程度正相关，并且嗜酸性粒细胞有明显脱颗粒现象。•这是因为急性排斥反应由活化的T淋巴细胞介导，活化的T细胞释放多种细胞因子，其中包括IL-5和IL-3，二者是重要的嗜酸性粒细胞趋化、增殖和活化因子，尤其是IL-5，因此，急性排斥反应越重，汇管区浸润活化的T淋巴细胞越多，释放的IL-5和IL-3越多，所以汇管区浸润的嗜酸性粒细胞越多。2、急性（细胞性）排斥反应：•嗜酸性粒细胞胞浆颗粒内含有多种具有细胞毒性的蛋白和酶类，其中最重要的是主要碱性蛋白（MajorBasicProtein,MBP）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(EosinophilCationicProtein,ECP)和过氧化物酶等。2、急性（细胞性）排斥反应：•MBP组成嗜酸性粒细胞的核心，嗜酸性粒细胞脱颗粒后，MBP释放到组织间隙中，因其富含碱性精氨酸残基而对组织细胞有直接毒性作用；•MBP还可刺激肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放组织胺而加重局部炎症反应，从而导致小胆管损伤。2、急性（细胞性）排斥反应：•另一种嗜酸性粒细胞颗粒蛋白是ECP(嗜酸性粒细胞阳离子蛋白,EosinophilCationicProtein,ECP)，ECP释放到组织间隙后，可与组织中的细胞胞膜融合并在细胞膜上打开窗孔，这样，细胞内的阳离子就从窗孔逸出到细胞外，从而导致细胞死亡。2、急性（细胞性）排斥反应：•（2）胆管炎症及损伤，表现为炎细胞围绕和浸润胆管，损伤胆管上皮，胆管上皮细胞胞浆内出现空泡、胞核大小形状改变、核浆比增高和上皮细胞凋亡等，胆管上皮细胞凋亡的数目和急性排斥反应的程度成正比；2、急性（细胞性）排斥反应：•（3）小叶间静脉和中央静脉内皮下炎症，表现为炎细胞浸润小静脉壁、淋巴细胞与内皮细胞相连和内皮细胞肿胀及脱落。上述三点中需具备两点以上才能诊断急性排斥反应。2004-12-10，OLT术后9天示急性轻度排斥反应（RAI4分）2、急性（细胞性）排斥反应：•Wiesner所作的研究表明，肝移植术后6周之内所发生的急性排斥反应中，67%为轻度，27%为中度，6%为重度。•急性排斥反应具有可逆性，但有下述组织学改变则预后不佳，常常进展为慢性排斥反应：①小叶间胆管减少，甚至消失；②小叶间动脉炎；③肝小叶中央区的肝细胞变性坏死，表现为肝细胞气球样变和点灶状坏死。3、慢性（胆管消失性）排斥反应：•由于免疫抑制药物的应用,慢性排斥反应的发生率明显下降,仅占4%。它通常发生于肝移植60天以后。3、慢性（胆管消失性）排斥反应：病理特点是：•（1）汇管区内小胆管消失（至少应观察20个汇管区，其中至少有50%的胆管消失）。诊断慢性排斥反应必须具备的要点。3、慢性（胆管消失性）排斥反应：胆管消失的原因是•①直接免疫攻击：淋巴细胞攻击胆管上皮细胞；•②缺血性损伤：因动脉泡沫细胞阻塞性病变所致。若汇管区有小叶间动脉，而无小叶间胆管，则提示胆管消失系直接的免疫攻击所致；若汇管区小叶间动脉和小叶间胆管均消失，则提示胆管消失系缺血性损伤所致，因为肝内胆管仅由肝动脉分支供血。3、慢性（胆管消失性）排斥反应：病理特点是：•（2）泡沫细胞阻塞性动脉疾病:表现为汇管区和肝脏间质内较大的动脉管壁增厚,管腔内充满泡沫细胞。3、慢性（胆管消失性）排斥反应：•发生机理主要是免疫损伤，淋巴细胞直接浸润动脉壁，并释放细胞因子（如IL-1和TNF）损伤血管内皮细胞。•血管壁损伤后，血中脂质沉积到血管内皮下，吸引单核巨噬细胞吞噬之而成为泡沫细胞，最终形成泡沫细胞阻塞性动脉疾病，有人也称之为移植物动脉粥样硬化症。•由于此病变常常累及较大的肝脏动脉，故在一般的肝穿刺活检标本中很难见到；3、慢性（胆管消失性）排斥反应：（3）肝穿刺标本中提示泡沫细胞阻塞性动脉疾病的五点表现是：•20%的汇管区小动脉消失•肝小叶中央区肝细胞气球样变•肝小叶中央区肝细胞点状坏死•中央静脉周围纤维化•小叶中心性胆汁淤积3、慢性（胆管消失性）排斥反应：•慢性排斥反应发生的危险因素是：①急性排斥反应反复复发；②巨细胞病毒感染；③交叉配血细胞毒反应阳性。•慢性排斥反应常常是不可逆的，二、功能性淤胆：•大多发生于肝移植后2周之内，是由于供肝在冷冻保存过程中缺血，从而导致肝细胞内细胞器损伤所致。病理表现为肝细胞内和毛细胆管内淤胆，并伴肝腺泡3区的肝细胞气球样变。三、术中缺血再灌注肝损伤：•病理表现为肝小叶中心性肝细胞明显水肿，甚至胀亡，有时是不规则的肝被膜下带状梗死，以及肝毛细胆管内胆汁淤积。四、胆管阻塞：•包括肝外胆管阻塞和肝内胆管狭窄。•肝穿活检早期表现为肝小叶中心性淤胆、汇管区水肿增宽、小叶间胆管内胆汁栓形成和明显的小胆管周围急性炎，以后出现汇管区小胆管增生和汇管区纤维化。•可通过胆道影象学检查确诊。四、胆管阻塞：•慢性胆管阻塞性病变有时十分类似于急性排斥反应，应注意与之鉴别。•因为二者均可表现为汇管区混合性炎细胞浸润、小叶间胆管炎症性损伤和静脉内皮炎。•慢性胆管阻塞性病变更易见到汇管区轻度纤维化、小胆管轻度增生、肝小叶内中性粒细胞簇状聚集和轻度肝小叶中心性胆汁淤积。•急性排斥反应则易见到特征性的中央静脉炎。五、肝动脉或门静脉血栓形成：•常发生于肝移植后10天之内，导致移植肝梗死，梗死灶分布不规则。并且肝动脉血栓形成可引起肝内胆管缺血性坏死，肝活检显示胆道阻塞性病变。六、感染：•1、巨细胞病毒感染（cytomegalovirus,CMV）•2、EB病毒感染•3、细菌感染和败血症六、感染：1、巨细胞病毒感染：很常见，常在肝移植术后4-8周时发生，与强效的免疫抑制剂治疗有关。其病理特点是：•①肝小叶内出现微脓肿；•②肝细胞、胆管上皮细胞和血管内皮细胞中可见到典型的核内和胞浆内CMV病毒包含体；•③有时可见到上皮样肉芽肿形成。六、感染：•CMV性肝炎有时很难与急性排斥反应区别。因为它也可表现为汇管区单核淋巴细胞浸润和灶状小胆管损伤。六、感染：•然而，CMV性肝炎中汇管区内浸润的炎细胞呈灶状分布，易见到肝小叶病变（包括肝细胞索排列轻度紊乱、肝小叶内散在分布的微脓肿或微肉芽肿、肝细胞点灶状嗜酸性坏死和Kupffer细胞增生肥大）。六、感染：•若见到特征性的CMV病毒包含体则可确诊。若无明显病毒包含体，则可作免疫组化染色检测病毒抗原确诊。六、感染：2、EB病毒感染：常在肝移植术后4-8周时发生,病理特点是：①汇管区和肝血窦中出现多量异形的淋巴细胞、淋巴母细胞和免疫母细胞，细胞比较单一，部分呈浆细胞样分化；②可引起肝细胞亚大片或大片坏死；③胆管损伤轻微。2、EB病毒感染：•有时，EB病毒性肝炎在镜下很难与急性排斥反应鉴别，因为二者均有汇管区炎细胞浸润，其中包括淋巴母细胞，均可出现静脉内膜炎。2、EB病毒感染：•鉴别点是：①急性排斥反应中汇管区内浸润的炎细胞还包括嗜酸粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和成熟的浆细胞，而EB病毒性肝炎中汇管区内浸润的炎细胞比较单一，为异型性淋巴细胞，部分呈浆细胞样分化，嗜酸粒细胞和中性粒细胞很少见；2、EB病毒感染：•②急性排斥反应更易见到胆管损伤，且胆管损伤程度与汇管区炎细胞浸润程度成正比；而EB病毒性肝炎尽管汇管区有密集的炎细胞浸润，但胆管损伤程度较轻；•③可采用原位杂交的方法检测EBERRNA来确诊。六、感染：3、细菌感染和败血症：•常见于腹腔感染（如膈下脓肿）时，由于细菌直接作用、细菌产生的内毒素和炎症介质作用，导致肝细胞和毛细胆管淤胆；六、感染：3、细菌感染和败血症：•汇管区肝细胞界板周围小胆管增生，其内出现浓稠的胆汁栓；•汇管区通常无纤维化；•有时肝内出现微脓肿或肉芽肿；•可作特殊染色或细菌培养确诊。七、药物毒性作用：肝移植患者所采用的免疫抑制剂治疗方案中，有3种药物有潜在的肝脏毒性作用，包括硫唑嘌呤、环孢菌素和FK506等。七、药物毒性作用：1、硫唑嘌呤（Azathioprine）：具有肝细胞毒性作用，短期应用可导致肝血窦扩张充血、肝灶状出血和肝腺泡3区的肝细胞坏死，而长