COPD炎症和抗炎治疗

COPD炎症和抗炎治疗2020/4/242•COPD是一种常见的呼吸系统疾病，近年来发病率不断增高2002年世界卫生组织（WHO）公布的资料显示，COPD是目前世界上死亡的第五位病因，预计到2020年，COPD将成为第三位死亡病因Preface(cont)GOLD2009：COPD的定义COPD是一种可以预防和治疗的疾病，常伴有一些明显的肺外作用（即全身效应），可对患病个体带来严重后果。气道不完全可逆性气流受限为其特征。气流受限通常进行性加重，并与气道对有害微粒或气体的异常炎症反应有关。我们已经知道——COPD炎症•COPD是以炎症为核心的多因素构成的疾病。•COPD炎症包括肺部炎症及全身炎症，均与疾病严重程度相关。–肺部炎症：主要表现为中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞，以及TGFα，IL-8等炎性标志物异常增多，且与临床指标严重程度相关。–全身炎症：与肺部炎症相关，并导致全身效应，且与疾病严重程度相关。•COPD炎症导致肺部结构破坏，且与结构破坏程度相关，继而引起气流受限和肺过度充气，出现临床症状。COPD:以炎症为核心的多因素构成的疾病结构改变支气管收缩全身表现粘液纤毛功能障碍炎症细胞数量/活性增加炎症介质水平升高:IL-8,TNF-α,LTB-4和氧化剂引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡杯状细胞增生/化生粘液腺肥大平滑肌质量增加气道纤维化肺泡破坏营养状态差BMI降低骨骼肌损伤虚弱无力萎缩失去肺泡附着弹性回缩力丧失平滑肌收缩增强IL=白介素LTB-4=白三烯B4TNF-α=肿瘤坏死因子-α气道炎症粘液分泌过多粘液纤毛运输减少粘膜损伤AGNAgusti.RespiratoryMedicine2005;99:670-682炎症是COPD的发病机制肺部炎症COPD病理学氧化应激蛋白酶宿主因素增强机制吸烟或有害气体/颗粒：肺脏各部位均存在炎症慢性支气管炎细支气管炎肺气肿主要的肺部炎症细胞——巨噬细胞、中性粒细胞、CD8+T淋巴细胞吸烟上皮细胞CD8+T淋巴细胞肺气肿蛋白酶粘液高分泌巨噬细胞/树突细胞中性粒细胞单核细胞成纤维细胞纤维化(阻塞性细支气管炎)BarnesPJ&HanselTTTheLancet,2004;364:985-96.肺部CD8+T淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞异常增多支气管上皮下基底膜细胞（细胞数/mm2）P0.010301020CD8+细胞巨噬细胞40P0.01健康者慢性支气管炎慢性支气管炎/肺气肿P0.05O’Shaughnessyetal.AJRCCM1997;155(3):852-857.吸烟者COPD200支气管上皮内中性粒细胞(cell/mm2)15105*P=0.04*Saettaetal.AJRCCM1997;156:1633-1639.肺部中性粒细胞增多可加速肺功能下降30201000诱导痰中的中性粒细胞(%)9020–308060705040FEV1下降速率(mL/年)P0.01Stanescuetal.Thorax1996;51:267-271Saettaetal.AJRCCM.1998;157:822-826Retamalesetal.AJRCCM2001;164:469-473P=0.01r=-0.630200400600100005060708090110外周气道组织中CD8+T细胞(细胞数/mm2)100800FEV1占预计值的百分比（%）肺泡中巨噬细胞(x109/m2表面积)肺气肿组织占整个肺组织％006020503020504010401030肺部CD8+T细胞增多可加重气流受限程度肺部巨嗜细胞数越多，肺气肿越严重12COPD主要的肺部炎性介质——TNF-、IL-8细胞中性粒细胞巨噬细胞CD8+T细胞上皮细胞IL-8，TGF-1，IP-10，Mig，I-TAC，LTB4，GRO-，MCP-1，MMP-9颗粒酶B，穿孔素，IFN-，TNF-IL-8，IL-6，TGF-1，TGF-，IP-10，Mig，I-TAC，LTB4，GRO-，MCP-1，ROS，MMP-9丝氨酸蛋白酶，TNF-，ROS，IL-8，MPO，LTB4炎性介质TNF-：肿瘤坏死因子；IL-8：白介素8COPD患者肺部TNF-、IL-8释放异常增多Vignolaetal.Thorax2003;58:573-579250020015050100支气管上皮细胞释放TNF-α(pg/mL)*P0.0001**P=0.0001对照组COPD患者**吸烟者*TNF-：肿瘤坏死因子500004000300010002000支气管上皮细胞释放IL-8(pg/mL)*P0.0001对照组COPD患者*吸烟者*IL-8：白介素8Vignolaetal.Thorax2003;58:573-579AmJRespirCritCareMed,2002;166:1218–1224,COPD炎症标志物与肺功能的相关性r=-0.836,p0.001r=-0.519,p=0.033即使在COPD早期，就存在炎症，并随病情严重程度增加而增加020406080100中性粒细胞巨噬细胞嗜酸性粒细胞CD4细胞CD8细胞有可测量细胞数的气道(%)GOLD0期GOLD1期GOLD2期和3期GOLD4期Hoggetal.NEJM2004;350:2645-2653.COPD炎症破坏肺部结构导致肺过度充气气道炎症增加粘液分泌增加，气道壁增厚气道壁肿胀，支气管收缩气道狭窄血气不匹配肺过度充气气体交换恶化呼吸做功增加耗氧量增加混合静脉血氧降低咳嗽，咳痰，呼吸困难，呼吸衰竭Tsoumakidou,Siafakas.RespirRes.2006;7:80.肺结构破坏肺过度充气COPD症状COPD炎症COPD炎症越严重，肺部组织破坏越严重P0.0010204060800101525完整的肺泡附着物的数目气道炎症评分(%)20Saettaetal.AmRevRespirDis.1985;132:894-900.呼吸系统全身炎症靶器官C/05/169COPD肺部炎症“溢出”到全身，导致全身炎症，继而引起全身效应COPD肺部炎症与全身炎症密切相关100806040203.53.02.52.01.51.00.50.0正常者轻度（80%）中度（50%—80%）重度（50%）升高的CRP水平的比值比存在中性粒细胞的气道比例（%）CRP：C反应蛋白Hoggetal.NEJM2004;350:2645-2653Sin/Man.Circulation2003;107:1514-1519COPD全身炎症导致全身效应——骨骼肌萎缩DiFranciaAJRCCM1994;150:1453-14551.00.80.60.40.20.00612182430364248生存率BMI：29Kg/m2BMI：24-29Kg/m2BMI：20-24Kg/m2BMI：20Kg/m2BMI：体重指数体重指数越低，患者生存率越低Scholsetal.AJRCCM1998;157:1791-1797TNF-α血清水平(pg/mL)806040200健康者体重=76Kg体重=52KgTNFα越高，患者体重越低COPD全身炎症导致全身效应——心血管疾病发生风险增加4.03.53.02.52.01.51.00.50心肌梗死损伤评分高水平CRP高水平CRP和中度气流受限中度气流受限全身炎症、气流受限导致心血管疾病发生风险升高SinDD&ManSFP.Circulation2003;107:1514-9.6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50高水平CRP重度气流受限高水平CRP和重度气流受限心肌梗死损伤评分4.03.53.02.52.01.51.00.50心肌梗死损伤评分高水平CRP高水平CRP和中度气流受限中度气流受限6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50高水平CRP重度气流受限高水平CRP和重度气流受限心肌梗死损伤评分4.03.53.02.52.01.51.00.50心肌梗死损伤评分高水平CRP高水平CRP和中度气流受限中度气流受限4.03.53.02.52.01.51.00.50心肌梗死损伤评分高水平CRP高水平CRP和中度气流受限中度气流受限4.03.53.02.52.01.51.00.50心肌梗死损伤评分高水平CRP高水平CRP和中度气流受限中度气流受限COPD全身炎症与病情严重程度相关——急性加重时IL-6和CRP显著升高基线急性加重1.51.00.50血清IL-6（log10pg/mL）*基线急性加重*806040200血清CRP（g/dL）HurstJRetal.AJRCCM2006;173(1):71-78.*P0.00123COPD炎症可导致严重临床后果全身效应：•营养不良和体重下降•低氧血症•骨骼肌功能障碍•心血管：心血管疾病患病及死亡的风险升高•抑郁•骨质疏松•慢性疾病所致贫血肺部表现：•呼吸困难•咳嗽•咳痰•急性加重Agustietal.EurRespirJ.2003;21:347-360.我们需要关注——COPD炎症和及早抗炎治疗•COPD炎症导致肺部结构破坏•COPD炎症引起全身效应，导致严重临床后果•COPD炎症早期存在，并随病情严重程度增加而增加我们应该知道——如何进行COPD抗炎治疗•COPD稳定期治疗药物及其作用机制。•支气管扩张剂，如噻托溴铵，临床研究未证实其对COPD具有抗炎作用。•糖皮质激素类药物–ICS具有抗COPD炎症作用，呈剂量相关性增加，并与临床疗效相关。•吸入激素联合长效2激动剂–ICS/LABA（舒利迭）对COPD具有更广泛的抗炎作用，与临床疗效相关。–与单用ICS相比，舒利迭中ICS和LABA间的协同互补作用既使抗炎作用更强，又使改善气流受限作用更强。COPD稳定期治疗药物•支气管扩张剂：改善气道平滑肌张力–2激动剂–抗胆碱能药物–甲基嘌呤类药物–支气管扩张剂联合治疗•糖皮质激素：对抗COPD炎症–口服激素–吸入激素•吸入激素联合长效2激动剂：既对抗COPD炎症又改善气道平滑肌张力，且两者具有协同互补作用–如：ICS/LABA(舒利迭)炎症——研究设计为期1年，单中心，随机双盲，安慰剂对照研究n=142噻托溴铵组（18μgqd）安慰剂组n=69，FEV150.9%n=73，FEV149.2%IL-6IL-8MPO痰血清IL-6CRP急性加重频率中重度COPD患者MPO：髓过氧化物酶；CRP：C反应蛋白；IL-6，IL-8：白介素6，白介素8D.J.Powrie,etal.ERJ2007;30:472噻托溴铵对COPD肺部炎症没有抗炎作用3.83.73.63.5安慰剂噻托溴铵IL-6（log10周•pg•mL-1）1514131211安慰剂噻托溴铵IL-8（周•pg•mL-1X104）3.253.203.153.103.05安慰剂噻托溴铵MPO（log10周•IU•mL-1）P=0.324P=0.043P=0.079两组的痰中炎症标志物比较，噻托溴铵组的IL-8水平较安慰剂组升高，其他指标（IL-6，MPO）两组间无统计学差异。D.J.Powrie,etal.ERJ2007;30:472噻托溴铵对COPD全身炎症没有抗炎作用-3.3-20.40安慰剂组噻托溴铵P=0.691血清IL-6较基线的变化值（pg/mL）血清CRP较基线的变化值（mg/L）-0.05-0.800安慰剂组噻托溴铵P=0.700噻托溴铵组与安慰剂组相比，血清中炎性标志物（IL-6，CRP）水平无统计学差异（wilcoxon符号秩和检验）。D.J.