注射剂

注射剂injections黄嗣航[e-mail]将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末origin•注射器最早的形态是灌肠器-《伤寒论》有记载•1853年法国的普拉沃兹是注射器的发明者•1931年，美国医生Dr.Baxbr第一瓶商业用输液产品-5%葡萄糖注射液•同时期，第一个中药注射液-瀑澄利尔黄嗣航[e-mail]请回答‘熔点为何与透皮吸收相关？’作业请将答案发送到E-mail：[e-mail]（注意494974054已被盗）请注明学号，姓名，班别黄嗣航[e-mail]优点•药效迅速（不存在吸收过程）、作用可靠•适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强•适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐•产生局部定位作用•可用于疾病诊断黄嗣航[e-mail]缺点•使用不方便、注射疼痛•易交叉污染、安全性差•制备过程复杂、质量要求高、成本高黄嗣航[e-mail]注射剂的分类注射剂混悬液型乳浊液型固体粉末型油液难溶于水水中不稳定延长药效肌内注射肌内注射1-10μm粒径液体状态不稳定溶液型水液黄嗣航[e-mail]注射剂的给药途径•静脉注射(i.v):水溶液,推注,滴注，不得添加抑菌剂•肌内注射(i.m):5ml以下•皮下注射(s.c):水溶液,1-2ml•皮内注射(i.d):0.2ml以下•脊椎腔注射:水溶液渗透压与脊椎液相等体积在10ml以下，不得添加抑菌剂注射剂的质量要求•无菌：不得含有活的微生物和芽孢•无热原或细菌内毒素•可见异物：不得有肉眼可见的浑浊或异物•pH值：4~9•渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗•安全性：无毒无刺激性•稳定性•不溶性微粒•其它：杂质量、含量、色泽、装量等黄嗣航[e-mail]热原热原Pyrogen是微量即可引起恒温动物体温异常升高的物质的总称内源性pyrogenPyrogen外源性pyrogen药剂学中提到的热原是指细菌性热原及其代谢产物内毒素黄嗣航[e-mail]内毒素endotoxin是多种革兰氏阴性菌的细胞壁成分endotoxin化学成分有磷脂-多糖-蛋白质复合物endotoxin只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌细胞后才释放出来黄嗣航[e-mail]热原的基本性质水溶性耐热性滤过性其他性质不挥发性黄嗣航[e-mail]热原的基本性质水溶性：可溶于水(亲水性高分子组成)，乳光**耐热性：高温常规灭菌不能除去热原•100℃条件：不被破坏•125℃/30min：不完全破坏(热压灭菌不能除去)•180℃/3h或250℃/30min：可完全破坏黄嗣航[e-mail]热原的基本性质滤过性φ为1～5nm(病毒范围)(常规滤器无截留；超滤器可除热原)被吸附性活性炭：表面吸附(输液生产常用)离子交换树脂：交换吸附黄嗣航[e-mail]热原的基本性质不挥发性可通过(重)蒸馏法除去蒸馏水器有隔沫装置防止由雾滴进入其他性质可被强酸碱及强氧化剂破坏黄嗣航[e-mail]注射剂污染热原的途径•溶剂带入（主要原因）•原辅料带入•容器、用具、管道和装置带入•制备过程带入•输液器带入黄嗣航[e-mail]除去热原的方法药液或溶剂吸附法离子交换法凝胶滤过法超滤法反渗透法容器高温法酸碱法黄嗣航[e-mail]吸附法•活性炭-多孔径的炭化物•吸附热原,吸附色素，吸附药物有效成分（0.1%-0.5%）做法•将一定量的针用级活性炭加入溶液中,煮沸,搅拌15分钟,稍冷过滤，即可除去热原黄嗣航[e-mail]热原的检查方法家兔致热实验法(C.P.：热原检查法)通过静脉给药的方式注射进家兔体内在规定时间内,观察家免体温的变化黄嗣航[e-mail]内毒素检查法鲎试剂法（体外实验法）19Endotoxintesting.mp4+内毒素凝固酶凝固蛋白原凝固酶原凝胶鲎的血液变形细胞溶解物黄嗣航[e-mail]注射剂的溶剂一、注射用水（一）注射用水质量要求（二）注射用水的制备（三）注射用水的贮存二、注射用非水溶剂黄嗣航[e-mail]制药用水•饮用水-常水-原水药材漂洗、制药用具粗洗、饮片提取溶剂•纯化水口服、外用制剂配制、制药用具精洗•注射用水注射剂、滴眼剂的溶剂、稀释剂、容器的清洗•灭菌注射用水无菌粉针或注射剂的稀释剂黄嗣航[e-mail]注射用水的制备纯化水的制备•离子交换法指标：比电阻＞100万Ωcm对细菌和热原也有一定的去除作用•电渗析法除去常水中带电荷的杂质，对于不带电荷的物质除去能力极差（初级）•反渗透法离子交换原理.SWFelectrodialysis(EDR)work.mp4reverseosmosiswork.mp4黄嗣航[e-mail]蒸馏法制备注射用水（１）两次蒸馏的重蒸馏水不含有热原，可作注射用水（２）以纯化水为原料，经蒸馏得到注射用水黄嗣航[e-mail]注射用水的贮存•注射用水可采用80℃以上保温、70℃以上保温循环或4℃以下的方式贮存。•可灭菌注射剂使用的注射用水在80℃以上保温下的贮存时间不宜超过12小时黄嗣航[e-mail]注射用油1.质量要求无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液，10℃应保持澄明。碘值，酸值和皂化值符合要求。2.精制（1）中和游离脂肪酸（2）脱色除臭（3）脱水（4）灭菌150C干热灭菌1h黄嗣航[e-mail]常用的其他溶媒1.乙醇(各种浓度)2.甘油(常与乙醇等配合使用)3.丙二醇（防冻注射剂）4.PEG300~400黄嗣航[e-mail]注射剂的附加剂1.防止主药氧化的附加剂2.抑制微生物增长的附加剂3.增加主药溶解度的附加剂4.调整pH值的附加剂5.减轻疼痛的附加剂6.帮助主药混悬或乳化的附加剂7.调整渗透压的附加剂黄嗣航[e-mail]防止主药氧化的附加剂1.抗氧剂2.惰性气体3.金属络合剂亚硫酸钠亚硫酸氢钠焦亚硫酸钠维生素C维生素E二丁基苯酚水溶性油溶性CO2或N2乙二胺四乙酸（EDTA）EDTA-Na2黄嗣航[e-mail]2及N2比较效果：饱和后氧含量计•CO2(氧含量为0.05ml/L)•N2(氧含量为0.36ml/L)注意：〈1〉CO2→pH↓(酸降解药不宜)〈2〉惰性气体须经洗涤处理(浓硫酸和高锰酸钾洗涤等)黄嗣航[e-mail]抑制微生物增长的附加剂（抑菌剂）必须加入抑菌剂：多剂量注射剂、采用滤过除菌法或无菌操作法制备的注射剂不许加抑菌剂：静脉注射、脊椎腔注射慎加：剂量超过5mL常用抑菌剂：苯甲醇、三氯叔丁醇(兼止痛作用)黄嗣航[e-mail]增加溶解度的附加剂•吐温-80：降压及溶血副作用静脉注射慎用用法：先与被增溶物混匀，然后加入溶剂或药液稀释•胆汁：pH＞6.9性质稳定•甘油：含鞣质•助溶剂调整pH值的附加剂控制在pH4.0~9.0之间常用•盐酸•枸橼酸•氢氧化钾•磷酸氢二钠减轻疼痛的附加剂(止痛剂)适于对肌肉有刺激性的注射液，缓慢地进行静脉注射时，不需加止痛剂常用•苯甲醇•盐酸普鲁卡因•三氯叔丁醇•盐酸利多卡因注意用量限度助悬剂和乳化剂常用助悬剂•明胶•聚维酮•羧甲基纤维素钠常用乳化剂•吐温-80•司盘-80•普流罗尼克F-68•卵磷脂调整渗透压的附加剂渗透压与血浆渗透压相等为等渗溶液如：0.9%NaCl溶液和5%葡萄糖溶液调整剂:氯化钠与葡萄糖黄嗣航[e-mail]如何调整渗透压(一)冰点降低数据法冰点指水等常温下的无色液体或其溶液由液体转变为固体(即冰)时所处的温度注射液的渗透压=血浆的渗透压注射剂的冰点=血浆的冰点=-0.52℃黄嗣航[e-mail]例1用氯化钠配制等渗溶液100ml，需用氯化钠多少克？已知：1%氯化钠冰点降低0.58℃设：氯化钠等渗溶液的浓度为x%x%×（-0.58℃）=-0.52℃x%=0.9%黄嗣航[e-mail]例2配制2%盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加氯化钠多少克，才能使之成为等渗溶液？已知：1%氯化钠冰点降低0.58℃1%盐酸普鲁卡因冰点降低0.12℃设：等渗溶液中需要加入氯化钠的浓度为x%x%×（-0.58℃）+2%×（-0.12℃）=-0.52℃x=（0.52-0.24）/0.58x=0.48%即需加入的氯化钠：100×0.48%=0.48（g）黄嗣航[e-mail]如何调整渗透压（二）氯化钠等渗当量法原理：0.9%(g/ml)氯化钠为等渗溶液0.9%NaCl？NaCl+Drug黄嗣航[e-mail]例：取硫酸阿托品2.0g，盐酸吗啡4.0g，配制成注射液200ml，需加氯化钠多少，才能使之成为等渗溶液？已知：1g硫酸阿托品相当于0.13g氯化钠1g盐酸吗啡相当于0.15g氯化钠设：等渗溶液中需要加入氯化钠x（g）2×0.13g+4×0.15g+x=200×0.9%x=1.80–0.26–0.60黄嗣航[e-mail]等张溶液•能使悬浮于其中的红细胞保持正常体积和形状的盐溶液,称为等张溶液•NaCI不能自由透过细胞膜，所以0.9%NaCI既是等渗溶液,也是等张溶液；•尿素，因为它是能自由通过细胞膜的，1.9%尿素溶液虽然与血浆等渗，但红细胞置入其中后立即溶血。不是等张溶液黄嗣航[e-mail]注射剂的制备中药提取物中药有效部位中药有效成分化学药品附加剂注射用溶剂安瓿配液滤过灌封熔封灭菌质量检查切割圆口干燥黄嗣航[e-mail]注射用原料的准备1蒸馏法2水醇法3醇水法4双提法5超滤法黄嗣航[e-mail]除去鞣质鞣质：为多元酚衍生物。在水和乙醇中均有一定溶解度。鞣质需除去的原因引起中药注射剂沉淀能与蛋白质形成不溶性的鞣质蛋白，肌注后，局部组织结成硬块，导致疼痛黄嗣航[e-mail]除去鞣质的方法明胶沉淀法原理：形成不溶性鞣酸蛋白↓步骤：浓缩液中，加入2%～5%明胶溶液，至不产生沉淀为止，静置、滤过除去沉淀，滤液浓缩后，加乙醇，使含量达75%以上，除去过量明胶不宜黄酮类成分注射液(改良明胶法)黄嗣航[e-mail]除去鞣质的方法醇溶液调pH法•原理：鞣酸盐在高浓度醇中溶解小•步骤：浓缩液中加入乙醇使含醇量达80%，冷处放置，滤除沉淀后，用40%氢氧化钠调至pH为8，经放置，即可滤过除去。•酸性成分损失黄嗣航[e-mail]除去鞣质的方法聚酰胺吸附法•原理：OH键吸附•步骤：浓缩液中加入适量乙醇除去蛋白质与多糖，然后醇溶液过聚酰胺柱•酸类、醌类成分都可被吸附黄嗣航[e-mail]注射剂容器1.塑料容器(聚乙烯、无毒聚氯乙烯)主要有一次性输液袋塑料安瓿1.不会割伤2.不易破碎3.没有玻璃屑黄嗣航[e-mail]玻璃安瓿1~20mL液体注射液西林瓶(具橡胶盖)、卡式瓶粉末注射剂应用输液瓶(盐水瓶)＞50mL大体积注射液注射剂容器2.玻璃容器西林瓶生产.mp4ampoules生产.mp4黄嗣航[e-mail]玻璃容器的要求安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况。应具有低的膨胀系数，优良的耐热性要有足够的物理强度高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不被侵蚀熔点较低，易于熔封。不得有气泡、麻点及砂粒黄嗣航[e-mail]安瓿[bù]的选择（ampoule、ampul、ampule）•中性玻璃：低硼硅酸