糖皮质激素

第三十五章肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。位于肾脏的上方，左右各一。肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。组织结构分为三层：自外向内分为：球状带：盐皮质激素，人主要为醛固酮束状带：糖皮质激素，包括氢化可的松、可的松网状带：性激素肾上腺皮质激素来源与药物分类盐皮质激素（mineralocorticoids）醛固酮球状带束状带网状带性激素（sexhormones）雌、雄激素可的松氢化可的松糖皮质激素（glucocorticoids）球状带15%束状带78%网状带7%化学结构与构效关系OOH20co21CH2OHR3451711181.C3酮基、C20羰基及C4~5双键为保持生理功能所必需；2.糖皮质激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH；3.盐皮质激素C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C20的羰基盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱1.90%与血浆蛋白结合,其中80%与皮质激素转运蛋白(CBG)结合,10%与白蛋白结合肝功能不良时CBG减少，游离型GCs增多2.可的松和泼尼松在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，严重肝功能不全者只宜用氢化可的松或泼尼松龙第一节糖皮质激素【体内过程】【药理作用】1.对代谢的影响（1）糖代谢升高血糖：增加肝糖原和肌糖原含量（2）蛋白质代谢促分解，抑合成，负氮平衡（3）脂质代谢促分解，抑合成（4）水和电解质代谢保钠排钾，利尿2.抗炎作用利：炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛等症状后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症弊：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合炎症是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫等）产生的一种防御反应，从进化观点看，炎症有积极意义，能消灭入侵的病原体和异物。但防御反应本身又难免损害宿主自己，初期有红、肿、热、痛等多种表现，后期可产生粘连及疤痕形成。糖皮质激素体内抗炎机制的意义就在于限制炎症，保护宿主免受炎症的损害。超生理剂量的糖皮质激素对各型炎症以及炎症的不同阶段均有强大的抗炎作用。降低毛细血管通透性，减少炎症因子释放GCs在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御功能及修复功能，可诱发和加重感染和降低其通透性。作用机制α：产生H效应GRβ：作为GR拮抗体而起作用GRα与HSP90复合物＋H构型变化GRα与HSP90分离复合体核与靶基因启动子序列相结合转录抗炎作用机制基因效应胞浆内GCs+GR固醇类-受体复合物细胞核复合物+糖皮质激素反应成分(GRE)或负性GRE（-GRE）基因转录mRNA或相关蛋白质合成增加或减少抗炎机制1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响①诱导脂皮素1（lipocortin1）合成，从而抑制PLA2，抑制AA代谢及LT、PG、PAF生成（与NSAID的作用靶点不同）②抑制NO合成酶和COX-2的表达2.对细胞因子及粘附分子的影响①抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表达③影响效应的发挥3.对炎性细胞凋亡的影响3.免疫抑制和抗过敏作用（1）对免疫系统的抑制作用①抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理②使外周淋巴细胞减少，将淋巴细胞移行至血液以外的组织③治疗量抑制细胞免疫④大剂量抑制体液免疫⑤消除免疫反应引起的炎症反应（2）抗过敏作用减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质①抑制炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤②稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成③扩张痉挛血管，兴奋心脏，加强心肌收缩④提高机体对内毒素的耐受4.抗休克作用5.其他作用（1）退热作用严重的中毒性感染降低体温调节中枢对体内致热原的敏感性（2）血液与造血系统①淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞②红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、纤维蛋白（3）中枢神经系统提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和儿童惊厥（4）骨骼骨质疏松6.抗毒作用1、提高机体对细菌内毒素的耐受力2、减少体内致热原释放1.严重感染或炎症(1)严重急性感染有效的抗菌药物+皮质激素：大剂量短期治疗。病毒性感染不用。(2)抗炎治疗防止某些炎症后遗症早期应用临床应用2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病（1）自身免疫性疾病多发性皮肌炎首选不单用，采用综合疗法，一般从小剂量开始隔日疗法（2）过敏性疾病主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCs辅助治疗（3）器官移植排斥反应与环胞素等免疫抑制剂合用3.抗休克治疗感染中毒性休克首选在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量过敏性休克与首选药肾上腺素合用心源性休克结合病因低血容量性休克补液补电解质，合用超大剂量临床应用4.血液病急性淋巴细胞性白血病，再障、粒细胞减少症、血小板减少症等5.局部应用一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松6.替代疗法用于急、慢性肾上皮质功能不全，脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后。【不良反应】1.长期大剂量应用引起的皮质激素超生理作用的异常反应（1）消化系统并发症刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用（2）诱发或加重感染免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药（3）医源性肾上腺皮质功能亢进（类肾上腺皮质功能亢进综合征）物质代谢和水盐代谢紊乱所致如库欣综合征（4）心血管系统并发症水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等促Protein分解，抑合成，增加钙磷排泄（6）精神失常2.停药反应（1）医源性肾上腺皮质功能不全病因、表现、机制、预防（2）反跳现象机制：长期大剂量使用GS反馈性地抑制垂体－肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。对激素依赖病情未完全控制原病复发或恶化停药减量过快表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克防治：缓慢停药，连续应用ACTH7天高血压皮肤变薄上下肢消瘦股骨颈坏死易于感染创伤不易愈合腹部肥胖满月脸水牛背长期服用糖皮质激素的不良反应示意图还有：中枢兴奋食欲增加低血钾甲亢高血糖倾向消化性溃疡轻度：皮肤变薄肌肉萎缩痤疮浮肿低血钾高血压精神症状重度：易于感染骨质疏松糖尿病消化性溃疡动脉粥样硬化停药反应糖皮质激素不良反应脂肪重新分布，形成向心性肥胖下丘脑腺垂体肾上腺皮质糖皮质激素分泌的调节CRHACTH短反馈长反馈(-)糖皮质激素(-)(-)肾上腺皮质激素分泌的调节示图ACTH垂体前叶CRH下丘脑球状带醛固酮调节水盐的代谢短反馈(-)束状带糖皮质激素调节糖蛋白质脂肪的代谢(-)(-)长反馈促皮质激素释放激素促皮质激素ACTH垂体前叶球状带醛固酮糖皮质激素长期大量应用皮质激素反馈抑制调节束状带CRH下丘脑分泌内源性激素减少(-)(-)长反馈短反馈(-)禁忌证病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病、孕妇等。病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量用法与疗程1.大剂量冲击疗法用于严重中毒性休克及各种休克氢化可的松静滴，首剂200-300mg，疗程2-3天2.一般剂量长期疗法结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维持量，疗程6－12个月用法方法3.小剂量替代疗法垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全一般维持量，可的松10-20mg/d4.隔日疗法将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予长期疗法，用中效皮质激素如泼尼松、泼尼松龙皮质调节系统五、下丘脑-垂体前叶-肾上腺下丘脑腺垂体肾上腺皮质下丘脑－垂体－肾上腺素轴CRHACTH短反馈长反馈(-)糖皮质激素(-)(-)下丘脑腺垂体甲状腺下丘脑－垂体－甲状腺轴TRHTSH短反馈长反馈(-)甲状腺激素（T3、T4）(-)(-)下丘脑腺垂体性腺下丘脑－垂体－性腺轴（靶腺轴）GnRH促性腺激素FSH、LH短反馈长反馈(-)雌激素、孕激素、雄激素(-)(-)GS药理作用与临床应用物质代谢抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖严重感染或炎症局部应用自身免疫性疾病过敏性疾病抗休克血液病替代疗法稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用耐受内毒素减少致热原改善微循环稳定溶酶体膜造血改变中枢兴奋骨质脱钙GS药理作用与不良反应物质代谢抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖诱发或加重感染神经兴奋骨质疏松消化系统并发症功能亢进综合征停药反应心血管系统并发症稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用耐受内毒素减少致热原改善微循环稳定溶酶体膜造血改变中枢兴奋骨质脱钙第二节盐皮质激素去氧皮质酮醛固酮第三节促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮质素(ACTH)在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退；可控制自身释放口服失效，只能注射应用临床用于诊断肾上腺皮质功能水平易致过敏二、皮质激素抑制药米托坦选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带美替拉酮抑制11β–羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松Thanks