04复发风险和线粒体病

第四节单基因病的复发风险估计一、亲代型确定时后代发病风险估计背各种病的特点或直接数学计算几率如：AD病中，双亲之一患病，子女复发风险1/2AR病中，双亲携带者，子女复发风险1/4二、亲代基因型可估计时后代发病风险运用概率乘法估算，主要依据，亲缘系数例1：如图，是AR病，问图中Ⅳ2的发病几率？IⅡⅢⅣ121234512312？IⅡⅢⅣ121234512312aaAa1/2Aa1/8Aa(1/2)*(1/8)*(1/4)=1/64二、亲代基因型可估计时后代发病风险例2：如图，是AR病，问Ⅳ1的发病几率？IⅡⅢⅣ12123451231？IⅡⅢⅣ12123451231aaAaAa2/3Aa1/4Aa父母都已知，按数学几率估计，不算亲缘系数(2/3)*(1/4)*(1/4)=1/24三、Bayes法计算复发风险：概念：前概率：根据孟德尔分离律推算某成员具有某基因型概率条件概率：某种假设条件下出现实际情况的概率联合概率：将某一情况的前概率和条件概率相乘后概率：用某一假设下的联合概率除以所有假设条件下的联合概率之和，也就是联合概率的相对概率Bayes法计算复发风险例：甲型血友病是XR病，在下面的系谱中，的两个哥哥患有血友病，她可能是携带者。她生下四个正常男孩，问他是携带者的概率Ⅱ51112223345645?XDXD、XDXdXdYXDXdBayes法计算复发风险概率的基因型是的基因型是前概率条件概率联合概率后概率1/21/21(1/2)41×（1/2）＝1/2（1/2）×（1/16）＝1/321/21/2＋1/32＝16/171/321/2＋1/32＝1/17Ⅱ5Ⅱ5dXXDDXXDBayes法计算复发风险例2：视网膜母细胞瘤的外显率为0.7。一位女性，其母患病。而这位女性与正常男性结婚，其子女患病风险是多少？1IⅡⅢ1221?1Aa/aaBayes法计算复发风险概率的基因型是Aa的基因型是aa前概率条件概率联合概率后概率1/21/21-0.7=0.310.5*0.3=0.150.5×1=0.50.150.15＋0.5＝0.230.50.15+0.5＝0.77Ⅱ1Ⅱ1Bayes法计算复发风险Ⅱ1为Aa几率0.23，aa几率0.77。Ⅱ1为Aa是，后代才可能患病IⅡⅢ1221?1所以Ⅲ1的患病几率为：0.23*0.5*0.7=0.0805或：1-（0.77+0.23*0.5+0.23*0.5*0.3）=0.0805Bayes法计算复发风险例3：如图AR病中，问Ⅳ2的患病风险。1IⅡⅢ1221?122aaAa1/4Aa按原来规律计算，Ⅳ2患病风险为：1*(1/4)*(1/2)Ⅳ但已出生Ⅳ1使Ⅲ2为AA几率增加Bayes法计算复发风险概率Ⅲ2的基因型是AaⅢ2的基因型是AA前概率条件概率联合概率后概率1/43/41/21(1/4)*(1/2)=1/8(3/4)*1=3/41/81/8＋3/4＝1/73/41/8＋3/4＝6/7Bayes法计算复发风险已出生Ⅳ1使Ⅲ2为AA几率增加到6/71IⅡⅢ1221?122aaAa1/4AaⅣⅣ2患病几率为：1*(1/7)*(1/2)=1/14健康孩子的出生，可以降低未出生孩子的患病风险。但是，一旦出现患病孩子，则其同胞患病风险提高到1/2第五章线粒体遗传病不EnergyConversion第一节线粒体DNA结构与遗传特征一、线粒体DNA结构特点二、线粒体DNA遗传特点一、线粒体DNA结构特点线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核外唯一的含有的细胞器。一、线粒体DNA结构特点1981年，剑桥大学的安德森小组测定了人mtDNA的完整DNA序列，称“剑桥序列”mtDNA是一个长为16569bp，含37个基因的双链闭合环状分子，分重链和轻链。一、线粒体DNA结构特点mtDNA编码13种蛋白质、22种tRNA和2种rRNA，无内含子。重链（H链）富含鸟嘌呤G，轻链（L链）富含胞嘧啶C。mtDNA具有两个复制起点，分别起始复制H和L链一、线粒体DNA结构特点mtDNA与核DNA的不同：易于变异无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白保护线粒体内无DNA修复系统杂质性每个细胞有数百线粒体每个线粒体内有2－10个拷贝二、线粒体DNA遗传特点1.mtDNA具有半自主性2.mtDNA的遗传密码与通用密码不同3.mtDNA为母系遗传4.在分裂和复制过程中都存在遗传瓶颈5.mtDNA的杂质性与阈值效应6.mtDNA的突变率和进化率极高1.mtDNA具有半自主性mtDNA能编码少数氨基酸，但绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclearDNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体；mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。因此mtDNA具有半自主性。2.mtDNA的遗传密码与通用密码不同例如：UGA在核DNA表示，在线粒体DNA中编码终止密码色氨酸3.mtDNA为母系遗传在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵。因此，受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（maternalinheritance），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。3.mtDNA为母系遗传线粒体疾病典型系谱4.在分裂和复制过程中都存在遗传瓶颈如：线粒体在卵子发育过程中有瓶颈效应。既卵母细胞中有约有10万线粒体，而卵母细胞成熟是下降到10－100个。而胚胎时候又可以达到1万个以上。决定后代的线粒体基因组成不是原来卵母细胞中的10万个线粒体，而是成熟卵母细胞中的10－100个。5.mtDNA的杂质性与阈值效应如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，称为同质性（homoplasmy）。在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，这是由于mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA，称为杂质性（heteroplasmy）。野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。5.mtDNA的杂质性与阈值效应mtDNA突变可以影响线粒体氧化的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生，但实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，要达到一定比例才能引起病变，这个比例就是阈值。6.mtDNA的突变率和进化率极高mtDNA突变率比核DNA高10－20倍mtDNA突变很普遍但线粒体病不常见第二节线粒体基因突变与线粒体病一、线粒体DNA突变类型二、线粒体基因病一、线粒体DNA突变类型1、碱基突变2、缺失、插入3、mtDNA拷贝数目变化二、线粒体基因病线粒体基因病特征：神经系统：惊厥、痉挛、发育迟缓、听力障碍、痴呆骨骼肌：肌无力、运动不能、抽筋眼：眼睑下垂、眼球运动动障碍、白内障心脏：原发性心肌病（心肌衰弱）、传导阻滞肝：肝功能衰竭肾：肌红蛋白尿消化道：反酸、呕吐、慢性腹泻、肠梗阻。胰腺：糖尿病线粒体基因病主要临床特征：肌病、心肌病痴呆突发性痉挛耳聋、失明贫血糖尿病。大脑供血异常典型线粒体疾病（一）Leber遗传性视神经病临床表现：青春期或成年期急性或亚急性遗传性视神经萎缩（二）MERRF综合征肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病临床主要特征：为肌阵挛性癫痫发作、小脑性共济失调和四肢近端无力，多在儿童期发病，有的家系伴发多发性对称性脂肪瘤。（三）MELAS综合征中文名：线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征临床特点：复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆、耳聋。（四）KSS病临床特征：慢性进行性眼外肌麻痹共济失调、痴呆、糖尿病（五）非胰岛素依赖性糖尿病（六）线粒体心肌病（七）线粒体与衰老死亡细胞凋亡的研究已经从细胞核控制凋亡过程的研究部分地转移到线粒体控制凋亡过程的研究上来。现在人们已接近达成一个共识，即接受线粒体是决定细胞死亡的又一“战场”。线粒体控制细胞死亡的证据不管死亡细胞的类型是什么，也不管导致细胞死亡的因素是什么，细胞死亡（包括凋亡和坏死）的共同特征是在细胞死亡前都有线粒体膜通透性改变（mitochondrialpermeabilitytransition）通过特异性药物抑制线粒体膜的通透性可阻止或延缓细胞死亡这些研究都说明线粒体构成了导致细胞死亡的一个或几个关键步骤（七）线粒体与衰老死亡随着年龄的增加，mtDNA突变率升高。已在老龄人器官找到多种mtDNA缺失突变所以，线粒体遗传病有时候不全归咎于母性遗传，它可以后天获得，并随年龄增加而显现或加重THEENDThanks