原发性肝癌的诊疗

原发性肝癌的诊疗（肝细胞癌）一、原发性肝癌概述•原发性肝癌是目前我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因。•多见于中年男性，男女之比为5:1[1]•原发性肝癌主要包括：①肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma，HCC）①肝内胆管癌（IntrahepaticCholangiocarcinoma，ICC）②HCC-ICC混合型•这三种位不同病理类型，三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中肝细胞癌占到85%-90%[1]：第八版内科学肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma，HCC）•在我国，肝癌的高危人群主要包括：①具有乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus,HBV）和/或丙型肝炎病毒（HepatitisCvirus,HCV）感染②长期酗酒③非酒精脂肪性肝炎④食用被黄曲霉毒素污染食物⑤各种原因引起的肝硬化⑥以及有肝癌家族史等的人群尤其是年龄40岁以上的男性风险更大二、临床表现[2]•肝癌的亚临床前期是指从病变开始至诊断亚临床肝癌之前，患者没有临床症状与体征，临床上难以发现，通常大约10个月时间。•在肝癌亚临床期（早期），瘤体约3～5cm，大多数患者仍无典型症状，诊断仍较困难，多为血清AFP普查发现，平均8个月左右，期间少数患者可以有上腹闷胀、腹痛、乏力和食欲不振等慢性基础肝病的相关症状。因此，对于具备高危因素，发生上述情况者，应该警惕肝癌的可能性。•一旦出现典型症状，往往已达中、晚期肝癌，此时，病情发展迅速，共约3～6个月[2].原发性肝癌诊疗规范(2011年版)症状•（1）肝区疼痛：右上腹疼痛最常见，常为间歇性或持续性隐痛、钝痛或胀痛，随着病情发展加剧。疼痛部位与病变部位密切相关，病变位于肝右叶为右季肋区疼痛，位于肝左叶则为剑突下区疼痛；如肿瘤侵犯膈肌，疼痛可放散至右肩或右背；向右后生长的肿瘤可引起右侧腰部疼痛。疼痛原因主要是肿瘤生长使肝包膜绷紧所致。突然发生的剧烈腹痛和腹膜刺激征，可能是肝包膜下癌结节破裂出血引起腹膜刺激。•（2）发热：比较常见，多为持续性低热，37.5～38℃左右，也可呈不规则或间歇性、持续性或者驰张型高热，表现类似肝脓肿，但是发热前无寒战，抗生素治疗无效。发热多为癌性热，与肿瘤坏死物的吸收有关；有时可因癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎，或因抵抗力减低合并其它感染而发热。•（3）消瘦，乏力，食欲减退：饭后上腹饱胀，消化不良，恶心、呕吐和腹泻等症状。全身衰弱，少数晚期患者可呈现恶液质状况。•（4）晚期患者常出现黄疸、出血倾向（牙龈、鼻出血及皮下淤斑等）、上消化道出血、肝性脑病以及肝肾功能衰竭等。•（5）肝外转移灶症状：如肺部转移可以引起咳嗽、咯血；胸膜转移可以引起胸痛和血性胸腔积液；骨转移可以引起骨痛或病理性骨折等。•（6）伴癌综合征（paraneoplasticsyndrome），即肝癌组织本身代谢异常或癌组织对机体产生的多种影响引起的内分泌或代谢紊乱的症候群。临床表现多样且缺乏特异性，常见的有自发性低血糖症，红细胞增多症；其他有高脂血症、高钙血症、性早熟、促性腺激素分泌综合症、皮肤卟啉症、异常纤维蛋白原血症和类癌综合症等体征•在肝癌早期，多数患者没有明显的相关阳性体征，仅少数患者体检可以发现轻度的肝肿大、黄疸和皮肤瘙痒，应是基础肝病的非特异性表现。•中晚期肝癌，常见黄疸、肝脏肿大(质地硬，表面不平，伴有或不伴结节，血管杂音）和腹腔积液等。如果原有肝炎、肝硬化的背景，可以发现肝掌、蜘蛛痣、红痣、腹壁静脉曲张及脾脏肿大等。•（1）肝脏肿大：往往呈进行性肿大，质地坚硬、表面凹凸不平，有大小不等的结节甚至巨块，边缘清楚，常有程度不等的触压痛•（2）血管杂音：由于肝癌血管丰富而迂曲，动脉骤然变细或因癌块压迫肝动脉及腹主动脉，约半数病人可在相应部位听诊到吹风样血管杂音•（3）黄疸：皮肤巩膜黄染，常在晚期出现，多是由于癌肿或肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致，亦可因为肝细胞损害而引起。•（4）门静脉高压征象：肝癌患者多有肝硬化背景，故常有门脉高压和脾脏肿大。腹腔积液为晚期表现，一般为漏出液，血性积液多为癌肿向腹腔破溃所致，亦可因腹膜转移而引起；门静脉和肝静脉癌栓可以加速腹腔积液的生长。三、高危人群的监测筛查•血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein,AFP）和肝脏超声（Ultrasonography,US）是早期筛查的主要手段。•建议高危人群每隔6个月进行至少一次检查。肝癌的血清学分子标记物•血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein,AFP）是当前诊断肝癌常用而又重要的方法。①诊断标准：AFP≥400μg/L，排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤以及怀孕等。②AFP低度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析。③约30%的肝癌病人AFP水平正常，检测甲胎蛋白异质体，有助于提高诊断率。•其它常用的肝癌诊断分子标志物：包括α-L-岩藻苷酶、异常凝血酶原等。肝癌的影像学检查•1.超声检查（Ultrasonography,US）：腹部超声检查因操作简便、灵活直观、无创便携等特点，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。①常规超声筛查：可以早期、敏感地检出肝内可疑占位性病变，准确鉴别是囊性或实质性占位，并观察肝内或腹部有无其他相关转移灶。②彩色多普勒血流成像：不仅可以观察病灶内血供，也可明确病灶与肝内重要血管的毗邻关系，为临床治疗方法的选择及手术方案的制定提供重要信息。③实时超声造影技术：可以揭示肝肿瘤的血流动力学改变，帮助鉴别和诊断不同性质的肝肿瘤，凭借实时显像和多切面显像的灵活特性，在评价肝肿瘤的微血管灌注和引导介入治疗方面具有优势。•2.X线计算机断层成像（ComputedTomography,CT）：①常规采用平扫+增强扫描方式（常用碘对比剂），其检出和诊断小肝癌能力总体略逊于磁共振成像。目前除常见应用于肝癌临床诊断及分期外，更多应用于肝癌局部治疗的疗效评价，特别对经肝动脉化疗栓塞（Transarterialchemoembolization,TACE）后碘油沉积观察有优势。②借助CT的三维肝体积和肿瘤体积测量、肺和骨等其它脏器转移评价，临床应用广泛。•3.磁共振成像（MagneticResonanceImaging,MRI）：①常规采用平扫+增强扫描方式（常用对比剂Gd-DTPA），因其具有无辐射影响，组织分辨率高，可以多方位、多序列参数成像，并具有形态结合功能（包括弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析）综合成像技术能力，成为临床肝癌检出、诊断和疗效评价的常用影像技术。②若结合肝细胞特异性对比剂（Gd-EOB-DTPA）使用，可提高≤1.0cm肝癌的检出率和对肝癌诊断及鉴别诊断的准确性。•在MRI或CT增强扫描动脉期（主要在动脉晚期），肝癌呈不均匀明显强化，偶可呈均匀明显强化，尤其是≤5.0cm的肝癌，门脉期和/或实质平衡期扫描肿瘤强化明显减弱或降低，这种“快进快出”的增强方式是肝癌诊断的特点。肝细胞癌的典型CT表现[3]A.冠状面增强CT，在动脉期可见巨大的不均匀强化的肿块（箭头处），几乎完全占据整个肝右叶，可见明显的血管（三角处）供应病灶。B.门静脉期表现为肿瘤内部造影剂退出，密度低于临近肝组织，周围纤维包膜见强化。[3].腹部影像学（2016）4.数字减影血管造影（DigitalSubtractionAngiography,DSA):①是一种侵入性创伤性检查，多主张采用经选择性或超选择性肝动脉进行DSA检查，该技术更多用于肝癌局部治疗或急性肝癌破裂出血治疗等。②肝癌在DSA的主要表现是肿瘤血管和肿瘤染色，还可以明确显示肝肿瘤数目、大小及其血供情况。③DSA能够为血管解剖变异和重要血管解剖关系以及门静脉浸润提供正确客观的信息，对于判断手术切除的可能性和彻底性以及决定合理的治疗方案有重要价值。5.核医学影像检查：（1）正电子发射计算机断层成像（PositronEmissionTomography/CT,PET/CT）：①氟-18-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT全身显像②碳-11标记的乙酸盐或胆碱PET显像（2）发射单光子计算机断层扫描仪（SPECT-CT）6.肝穿刺活检•具有典型肝癌影像学特征的占位性病变，符合肝癌的临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的肝穿刺活检。•对于缺乏典型肝癌影像学特征的占位性病变，肝穿刺活检可获得病理诊断•需要在超声或CT引导下进行•主要风险是出血或针道种植。①术前应检查血小板和凝血功能，对于有严重出血倾向或严重心肺、脑、肾疾患和全身衰竭的病人应避免肝穿刺活检。②为了避免肿瘤结节破裂和针道种植，在选择穿刺路径需要经过正常的肝组织，避免直接穿刺肝脏表面的结节。推荐在肿瘤和肿瘤旁肝组织分别穿刺1条组织，客观对照提高诊断准确性。四、临床诊断标准•1.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6个月进行一次超声及AFP检测，发现肝内直径≤2cm结节，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影及普美显动态增强MRI四项检查中至少有两项显示有动脉期病灶明显强化、门脉或延迟期强化下降的“快进快出”的肝癌典型特征，则可做出肝癌的临床诊断；对于发现肝内直径＞2cm的结节，则上述四种影像学检查中只要有一项有典型的肝癌特征，即可临床诊断为肝癌。•2.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，随访发现肝内直径≤2cm结节，若上述四种影像学检查中无或只有一项检查有典型的肝癌特征，可进行肝穿刺活检或每2-3个月密切的影像学随访以确立诊断；对于发现肝内直径＞2cm的结节，上述四种影像学检查无典型的肝癌特征，则需进行肝穿刺活检以确立诊断。•3.有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，如AFP升高，特别是持续增高，应该进行上述四种影像学检查以确立肝癌的诊断，如未发现肝内结节，在排除妊娠、活动性肝病、生殖胚胎源性肿瘤以上消化道癌的前提下，应该密切随访AFP水平以及每隔2-3个月一次的影像学复查。肝癌诊断路线图肝癌的分期•国外有多种的分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等分期。•依据中国的具体国情及实践积累，推荐下述肝癌的分期方案，包括：Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期，中国肝癌临床分期及治疗路线五、治疗•肝癌的外科治疗是肝癌病人获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。•局部消融治疗。•TACE治疗，在国内亦称介入疗法、介入治疗（Interventionaltreatment），目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一。•放射治疗（简称放疗）•全身治疗，适用于没有禁忌证的晚期肝癌病人•外科治疗是肝癌病人获得长期生存最重要的手段•主要包括肝切除术和肝移植术。肝癌外科治疗肝癌切除的适应证:•（1）肝脏储备功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手术切除的首选适应证•（2）在部分IIb期和IIIa期肝癌病人中，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果但需更为谨慎的术前评估。对于多发性肝癌，相关研究显示，在满足手术安全性的条件下，肿瘤数目≤3枚的多发性肝癌病人可能从手术获益；若肿瘤数目＞3枚，即使已手术切除，在多数情况下其疗效也并不优于TACE等非手术治疗。•（3）对于其它IIb期和IIIa期肝癌，如有以下情况也可考虑手术切除：①如肿瘤数目＞3枚，但肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶；②合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝，且预期术中癌栓可完整切除或取净，可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再结合TACE、门静脉化疗或其他全身治疗措施；③如合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸，肝内病灶亦可切除的病人；④伴有肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放射治疗；⑤周围脏器受侵犯，但可一并切除者。肝移植•肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于有失代偿肝硬化背景、不适合切除的小肝癌病人。•关于肝移植适应证，国际上主要采用米兰（Milan）标准，美国加州大学旧金山