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胆道系统肿瘤的治疗肿瘤内一科2017-8-10内容提要一、胆道系统肿瘤概述二、胆道系统肿瘤的治疗手术治疗辅助治疗不可切除肿瘤治疗局部治疗三、研究进展内容提要一、胆道系统肿瘤概述二、胆道系统肿瘤的治疗手术治疗辅助治疗不可切除肿瘤治疗局部治疗三、研究进展概述胆道系统肿瘤(biliarytractcancer，BTC)系起源于胆囊和胆管上皮的恶性肿瘤。胆囊癌(gallbladdercancer，GBC)肝内胆管癌(intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC)肝外胆管癌(extrahepaticcholangiocarcinoma，ECC)肝门区胆管癌远端胆管癌最早由Durand-Fardel在1840年提出；较少见，仅占胃肠道肿瘤5%；肝外(胆管上皮癌，ECC)：80%-90%肝内(胆管细胞癌，ICC)：10%-20%1965年Klatskin首次提出肝门胆管癌为一个特殊的亚型。全球发病率和死亡率不断上升，尤其是ICC。众所周知，BTC诊断非常困难，且由于确诊时已属晚期缺乏有效的非手术治疗方法，所以死亡率很高。概述胆管上皮癌的解剖学5%-10%的胆管上皮癌分布在肝内胆管60%-70%的胆管上皮癌分布在胆道系统的分岔处(Klatskin肿瘤)20%-30%的胆管上皮癌分布在肝外胆管概述临床症状与表现84353020100102030405060708090黄疸体重减轻腹部疼痛恶心/呕吐发热出现症状的患者比例(%)预后因素BTC是包括ICC、ECC和GBC等在内的一组异质性疾病，相关的不良预后因素也有所不同。共同的预后因素：有手术切缘(R0／R1)肿瘤分化程度有无淋巴结转移脉管侵犯周围组织浸润危险因素一般危险因素–年龄较大(≥65岁)–吸烟–肥胖–糖尿病术后因素–胆－小肠吻合慢性炎症疾病–原发硬化性胆管炎–肝内胆管结石病–C/B型肝炎–人体免疫缺陷病毒(HIV)–肝硬化寄生虫感染因素–麝猫后睾吸虫–华支睾吸虫先天因素–胆总管囊肿–Caroli病–先天性肝纤维化化学因素–二氧化钍–二恶英–亚硝胺–石棉药物因素–口服避孕药–异烟肼发病机制慢性炎症与胆管癌形成的关系胆汁淤积与胆管癌形成的关系肿瘤标记物生物标记物敏感度(%)特异性(%)血清CA19-953-9250-98CEA33-6879-100IL-67392胰蛋白酶原-2AUC=0.804MUCSAC71.0190CYFRA21-174.792.2胆汁CA19-946-6160-70CEA67-8433-80IGF1100100胰弹性蛋白酶/淀粉酶比8289Mcm56267病理腺癌（90%）乳头状腺癌粘液样腺癌硬化性腺癌鳞癌腺鳞癌未分化癌印戒细胞癌类癌肉瘤胆道系统肿瘤与胰腺癌高度同源，病理鉴别诊断困难。内容提要一、胆道系统肿瘤概述二、胆道系统肿瘤的治疗手术治疗辅助治疗不可切除肿瘤治疗局部治疗三、研究进展手术切除唯一根治性治疗（约20%）未能进行手术患者的中位OS6-12个月所有可切除的ICC、HCC以及绝大部分ECC患者需要部分性肝切除，以增加切缘阴性的机会术前患者评估包括–对患者接受大手术合适性进行的广泛评估–无转移性疾病–肿瘤切缘阴性的概率手术切除－ICC作者切除(n)总体5年生存率(%)R0的5年生存率(%)DeOliveira344063Miwa412936Jan8115NROhtsuka5023NRUenishi282767Inoue523655Yamamoto832353Madariaga343541手术切除－ECC作者切除(n)总体5年生存率(%)R0的5年生存率(%)DeOliveira2292327Cheng1122526Murakami365062Yoshida263744Fong452754手术切除－HCCAljiffryM,etal.WorldJGastroenterol2009;15(34):4240-4262.作者切除(n)肝切除(%)R0切除(%)5年生存率(%)R0的5年生存率(%)Hasegawa4992784050Deoliverira17320191030Dinant9938312733Hemming5398803545Rea46100802630Kawarada87756426NRJarnagin80787837NRTabata7571602340Kosuge6588523552Miyazaki7686712640手术切除-肝移植不可进行手术切除且疾病未转移患者的一种方法适合患者需要全肝脏切除以保证切缘干净早期研究显示，移植后–早期复发率：50%–5年生存率：10%-20%经高度选择后，肝移植前患者接受新辅助放化疗后的DFS为45%在原发硬化性胆管炎患者中，不可手术的肝细胞癌或胆管上皮癌患者接受肝移植后的5年DFS达到82%辅助治疗目的：延长手术患者的无病生存期辅助化疗：无数据，有争议。辅助放疗：–对于R0切除患者，外照射±术中及腔内放疗无显著获益–可能使切缘阳性患者获益辅助放化疗：–多项研究显示远处ECC患者能从辅助放化疗中获益新辅助化疗：–小样本研究显示，新辅助化疗后可提高切缘阴性率–对于肝移植患者有较好的疗效AljiffryM,etal.WorldJGastroenterol2009;15(34):4240-4262.辅助治疗辅助治疗辅助治疗辅助治疗-回顾性研究研究1：Wang报道1985至2008年在5所肿瘤中心接受手术治疗的189例GBC患者，辅助化疗可以提高OS(HR=0.43，P=0.02)，而是否辅助放疗在单纯手术组(n=56，P=0．135)或根治性切除组(n=100，P=0．067)对0S均无影响。研究2：Wirasorn回顾性分析263例接受手术切除(R0或R1)的胆管癌，其中138例患者进行了术后辅助化疗。结果显示：辅助化疗组中位OS明显延长(21.6mVS13.4m，P=0.01)；其中接受XELOX、MF方案、5-FU单药、Cap单药和GEM单药的中位OS分别为31.5m、17.5m、22.2m、21.6m和7.9m。该研究认为辅助化疗会给具有高危因素的患者带来生存获益，并指出高危因素包括局部晚期(T4期、CAl99和CEA明显异常、淋巴结受侵和R1切除）。研究3：日本研究采用MF方案对于GBC患者，术后辅助化疗的5年生存率(26％VS14.4％，P=0.0367)和5年无病生存率(20.3VS11.6％，P=0.021)均得到明显改善。接受R0或R1切除的局限性BTC（包括肝内、肝门部和肝外胆管癌或胆囊癌）(n=196)RA组(n=98)吉西他滨+奥沙利铂最多12周期B组(n=98)随访监测分层因素：局部晚期vs.转移性DFS辅助治疗-PRODIGE12-ACCORD18研究辅助治疗-PRODIGE12-ACCORD18研究结果显示：GEMOX组和监测组的中位RFS分别为30.4mvs22.0m（HR=0.83,p=0.31）4年RFS率分别为39.3%vs33.2%，差异无统计学意义；GEMOX辅助化疗未显示出可能的获益。安全性方面，GEMOX化疗的不良事件发生率更高。结论：PRODIGE12-ACCORD18研究遗憾未能得到阳性结果。GEMOX方案作为术后辅助治疗BTC的耐受性尚可，对患者生命质量也无明显损害，但没有表现出明显的临床获益。Slide4PresentedByJohnPrimroseat2017ASCOAnnualMeeting辅助治疗-BILCAP研究Slide6PresentedByJohnPrimroseat2017ASCOAnnualMeeting辅助治疗-BILCAP研究Slide8PresentedByJohnPrimroseat2017ASCOAnnualMeeting辅助治疗-BILCAP研究Slide9PresentedByJohnPrimroseat2017ASCOAnnualMeeting辅助治疗-BILCAP研究Slide10PresentedByJohnPrimroseat2017ASCOAnnualMeeting辅助治疗-BILCAP研究Slide12PresentedByJohnPrimroseat2017ASCOAnnualMeeting辅助治疗-BILCAP研究Slide14PresentedByJohnPrimroseat2017ASCOAnnualMeeting辅助治疗-BILCAP研究Slide16PresentedByJohnPrimroseat2017ASCOAnnualMeeting辅助治疗-BILCAP研究Slide18PresentedByJohnPrimroseat2017ASCOAnnualMeeting辅助治疗-BILCAP研究晚期治疗晚期治疗晚期治疗晚期治疗-吉西他滨单药初治局部晚期/转移性胆系腺癌•胆管癌：35%•胆囊癌：65%(N=23)吉西他滨1000mg/m2静滴D1/8Q3WPR：26.1%SD：34.8%ORR：26.1%中位TTP：8.1月中位OS：13.1月ParkJS,etal局部晚期胆系肿瘤中位年龄：66岁(N=30)吉西他滨800mg/m2静滴D1/周PR：30%SD：36.7%中位TTP：7个月胆囊癌疗效好于胆管癌TsavarisN,etal晚期治疗-ABC-01研究局部晚期或转移性胆管癌或胆囊癌既往未接受化疗(n=80)RA组(n=40)健择®1000mg/m2D1,8,15q4w最多24周B组(n=40)顺铂25mg/m2+健择®1000mg/m2D1,8q3w，最多24周分层因素：局部晚期vs.转移性疾病进展后续治疗取决于医师的判断ValleJW,etal.BJC2009;101:621-627.研究结果：肿瘤缓解情况ValleJW,etal.BJC2009;101:621-627.吉西他滨(n=31)吉西他滨+顺铂(n=36)未评估*29.514.3完全缓解(CR)00部分缓解(PR)22.627.8疾病稳定(SD)35.547.2疾病进展(PD)41.925.0缓解率(CR+PR)22.627.8肿瘤控制率(CR+PR+SD)58.075.0不可评价25.011.9晚期治疗-ABC-01研究研究结果：TTP/PFS时间(年)1.00.80.60.40.20.00.00.51.01.52.0无进展生存概率吉西他滨+顺铂吉西他滨中位TTP(月)8.04.06个月PFS(%)57.145.5晚期治疗-ABC-01研究研究结果：非血液系统毒性毒性(%)吉西他滨(N=44)吉西他滨+顺铂(N=42)呼吸困难04.8便秘2.32.4感染(中性粒细胞减少)02.4口腔炎02.4肾02.4神经病2.30.0恶心0.00.0脱发0.00.0晚期治疗-ABC-01研究研究结果：非血液系统毒性ValleJW,etal.BJC2009;101:621-627.毒性(%)吉西他滨(N=44)吉西他滨+顺铂(N=42)嗜睡9.128.6感染(非中性粒细胞减少)15.919.0胆红素20.511.9转氨酶13.611.9呕吐0.07.1浮肿4.54.8食欲减退2.34.8疼痛2.34.8腹泻04.8晚期治疗-ABC-01研究研究结果：血液系统毒性毒性(%)吉西他滨(N=44)吉西他滨+顺铂(N=42)贫血4.52.4白细胞减少6.84.8中性粒细胞减少13.614.3血小板减少9.111.9晚期治疗-ABC-01研究在ABC-01研究的基础上进行了ABC-02研究ValleJ,etal.NEnglJMed.2010;362(14):1273–1281.2010年新英格兰医学全文发表–多中心、随机、对照、III期临床研究–中位随访时间8.2个月ValleJ,etal.NEnglJMed.2010;362(14):1273–1281.N=410联合组(N=204)吉西他滨1000mg/m2顺铂25mg/m2D1/8，Q3W×8单药组(N=206)吉西他滨1000mg/m2D1/8