信号通路异常与疾病及技术方法

信号通路异常与疾病及技术方法1概述2受体异常与疾病3受体后信号转导异常与疾病（G蛋白异常）4多个环节细胞信号转导障碍与疾病第一节信号通路异常与疾病•细胞信号转导•跨膜信号转导•细胞信号分子•受体•膜受体•核受体•细胞信号转导研究的两大主要任务一、概述细胞信号转导研究的两大主要任务阐明重大疾病发生发展机制肿瘤心血管病糖尿病老年痴呆认识生命过程揭示生命本质细胞代谢生长发育防御适应细胞凋亡一、概述膜受体类型GPCR家族RTK(TPK)家族细胞因子受体超家族PTSK型受体(TGFR)家族死亡因子受体家族(TNFR/Fas)离子通道型受体粘附分子(钙粘素/整合素)效应蛋白αβγGTPGDPG-蛋白偶联的受体系统GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亚单位分类：图-1不同受体的结构及介导的细胞信号转导细胞膜具有酶活性的受体催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受体丝/苏氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体鸟氨酸环化酶型受体受亚单位调节的效应蛋白：激活AC，开放Ca2+通道抑制AC，开放K+通道关闭Ca2+通道激活PLC促进Na+/H+交换蛋白的作用离子通道型受体nAchR，GluRGlyR，5HTRGABAR膜受体cellularsignaltransduction核受体细胞核核受体配体甾体类维甲酸甲状腺激素转录调节细胞细胞信号转导工作模式text1text2text4text3Clinicalexample病史：女性，6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊.患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内、外眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。Clinicalexample体检：心脏听诊主动脉瓣区可闻Ⅲ级收缩期杂音实验室检查：•总胆固醇(TC)21.3mmol/L(2.82~5.95mmol/L)•甘油三酯(TG)1.2mmol/L(0.56~1.7mmol/L)•HDL-C0.8mmol/L(1.03~2.07mmol/L)•LDL-C19.6mmol/L(2.7~3.2mmol/L)•ECG示左室肥厚及心肌缺血•心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚/狭窄/异常光斑Clinicalexample进一步病史：7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死10岁于冠脉搭桥术后猝死Quiz:•该患者患有何种疾病？•其信号转导障碍的分子机制是什么？家族性高胆固醇血症患者FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常染色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。核粗面内质网高尔基体囊泡溶酶体核内体LDL受体突变的类型及分子机制(1)受体合成障碍（占50％以上）(2)受体转运障碍(3)受体与配体结合障碍(4)受体内吞缺陷（5）受体再循环障碍EndoplasmicreticulumGolgiMutationSynthesisTransportBindingClusteringRecyclingclassIXIIXIIIXIVXVXEndosomeIIIIIIVVClassificationofLDLreceptormutationILDL受体突变的类型及分子机制LDL（人群发病率为百万分之一）眼肌型重症肌无力患者轻症患者受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。Quiz:•该患者患有何种疾病？•其发病机制是什么？重症肌无力重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力。轻者仅眼肌，重者可全身肌肉，严重则呼吸肌受累而危及生命。重症肌无力•发病机制为患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与n-Ach受体结构类似物，其可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗n-Ach受体的抗体。•在实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗n-Ach受体的抗体，其含量与疾病的严重程度呈平行关系。发病机制Ach运动神经末梢Na+内流肌纤维收缩Ach受体抗n-Ach受体抗体重症肌无力十道题自测甲状腺疾病1.我感到乏力，常犯困，体力和精力都不足。2.我的大脑思维迟钝，注意力难集中，记忆力下降，行动反应慢。3.体重突然增加许多。4.皮肤干燥、指甲很脆、灰白，易折断。5.常常会觉得冷（即使其他人觉得很舒服的时候也是如此）。6.我有很多负面的想法，感到情绪低落抑郁。7.肠道和代谢好像都慢，时常会便秘。8.感到肌肉和骨骼僵硬酸痛，手感到麻木。9.我的血压增高或者心跳变慢了。10.胆固醇水平增高。下述情况表明什么器官出了问题？TSHTSH受体ACPLCcAMPDAG和IP3甲状腺素分泌甲状腺细胞增殖GsGqTSHsignaltransduction自身免疫性甲状腺病•因抗TSH受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。刺激性抗体阻断性抗体①刺激性TSH抗体：其与TSH受体结合后能模拟TSH作用，通过激活G蛋白，促进甲状腺素分泌，引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。在Graves病(弥漫性甲状腺肿)患者血中可检出。(在胞外区与TSH受体30-35位aa残基结合)。弥漫性甲状腺肿(Graves’disease)刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼Graves病②阻断性TSH抗体：“占坑性”抗体，可存在于桥本病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)和特发性粘液性水肿患者血中，造成甲低功（与受体295-302和385-395位氨基酸残基结合）。这种受体结合部位的不同为解释Graves病和桥本病临床特征的差异提供了分子基础。自身免疫性甲状腺病Effectsiteofanti-TSHantibodyonTSHreceptor阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿桥本病(Hashimoto’sthyroditis)黏液性水肿(myxedema)桥本氏甲状腺炎甲状腺萎缩（大体）二、受体异常与疾病•因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病或受体异常症。受体病：受体病类别：遗传性受体病自身免疫性受体病继发性受体病部分受体信号转导障碍相关性疾病分类累及的受体主要临床特征1.遗传性受体病膜受体异常家族性高胆固醇血症LDL受体血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADHV2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮视网膜色素变性视紫质进行性视力减退遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常严重联合免疫缺陷症IL-2受体链T细胞减少或缺失，反复感染II型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高核受体异常佝偻病性骨损害，秃发；VitD抵抗性佝偻病VitD受体继发性甲状旁腺素增高雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化甲状腺素抵抗综合征甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症，性早熟，低肾素性高血压分类累及的受体主要临床特征2.自身免疫性受体病重症肌无力Ach受体活动后肌无力自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体甲亢和甲状腺肿大抑制性TSH受体甲状腺功能减退II型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素N或艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低3.继发性受体异常心力衰竭肾上腺素能受体心肌收缩力降低帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬肥胖胰岛素受体血糖升高肿瘤生长因子受体细胞过度增殖细胞信号转导系统的调节1.受体数量的调节(受体的细胞内化/内吞→再循环)2.受体亲和力的调节(RP&RdP重要)★受体下调(downregulation)或减敏(desensitization):前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失。★受体上调(upregulation)或增敏(hypersensitivity):是指受体数量增多或使靶细胞对配体的刺激反应过度。PGsGsPΒ抑制蛋白PPΒ抑制蛋白P受体去磷酸化PKAGRK内吞再循环降解受体磷酸化与脱磷酸化溶酶体低pH2007.7.9广州确诊两霍乱病例AVibriocholeraebacterium2007.9.2伊拉克北部地区暴发的霍乱已经致使8人丧生霍乱弧菌霍乱弧菌(图片来源：JaniceCarr/CDC)Quiz:•霍乱弧菌引起何种疾病？•该疾病有何临床表现？•其信号转导障碍的分子机制是什么？霍乱（Cholera）霍乱是G蛋白异常的典型疾病，是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病。肠细胞膜受体GM1（神经节苷酯）霍乱毒素(A、B亚基)BGs…(Arg201核糖化)AGs-GTP(处于不可逆激活状态)AC持续激活cAMP（100倍）持续作用肠液持续大量分泌严重吐泻及水电酸碱紊乱抑制GTP酶无法水解GTPGDP霍乱毒素的作用机制孙明明（2.33米）巨人与记者(1.75米)合影什么患者有如此表现？患者X线表现Quiz:•这些患者患有何种疾病？•其发病机制相同吗？•其发病的分子机制是什么？巨人症与肢端肥大症这是GH的过度分泌所致，如在GH↑的垂体腺瘤中，有30％-40％是由于编码Gs的基因点突变。Gs的基因点突变的特征是：精氨酸201为半胱或组氨酸所取代，或谷氨酰胺227为精氨酸或亮氨酸所取代。这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处于持续激活状态，AC↑→cAMP↑→GH↑垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节：Gs过度激活导致的GH释放激素和生长抑素对GH分泌的调节失衡。Gs肢端肥大症和巨人症★G蛋白介导的细胞信号转导途径G蛋白（GTP-bindingprotein）是指可与鸟嘌吟核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。它是G蛋白偶联受体与效应蛋白间的信号转换器（分子开关）,可分为两类：①由、和亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；②小分子G蛋白（21-28KD）,只具有G蛋白亚基的功能，在细胞内进行信号转导。三、G蛋白异常与疾病G-proteinCoupledReceptors(GPCR)又称II型糖尿病，患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或轻度降低，80％患者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因，其中与信号转导障碍有关的是：四、多个环节信号通路异常与疾病1.非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)(1)遗传性~：基因突变所致,包括：①受体数量减少；②受配体亲和力降低，③受体PTK活性降低，如甘1008→缬，PTK结构异常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。(2)自身免疫性~：血中有胰岛素受体抗体。(3)继发性~：任何原因所致高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调，引起胰岛素抵抗综合征。1）胰岛素受体异常目前认为PI3K作为一个传递受体PTK活性到调节丝/苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。在II型糖尿病的动物或患者中观察到~有两个环节的障碍：•PI3K-PKB通路活性受抑、表达↓PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在p85基因有突变。•IRS-1和IRS-2的下调使胰岛素经PI3K介导的信号转导过程受阻.2）受体后信号转导异常胰岛素作用信号转导(signaltransductionofinsulin)IIIRSPI3KPPRasGrb2胰岛素→受体TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2参与下→与Grb2和PI3K结合→启动下游信号转导PI3KIRS1InsulinpathwayVSMC生物学变化可引起血管壁增厚、管腔狭窄、血管顺应性降低和血管重构，在高血压病的发生与发展中起重要作用。长期高血压致心肌肥厚引起心肌重构，与细胞内信号转导异常有关，其机制如下：2、高血压病——心肌肥厚①机械信号心肌细胞因心腔内压力升高，心肌细胞肌纤维拉长，此机械刺激改变了细胞内信号转导，诱导心肌细胞RNA和蛋白质合成。此使血流的剪切应力等也可通过信号转导引起细胞内c-sis等与细胞增生有关的原癌基因表达增强②化学信号指由内分泌、旁分泌或