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临床抗生素的合理应用和进展抗菌素治疗策略•最大限度地扩大抗生素的疗效•进行患者病情的分级•限制抗生素使用的级别•策略性定期更换抗生素•联合抗生素治疗•轮换抗生素治疗•控制感染知识培训巴塞罗那宣言，西班牙，2002.10.抗生素的分类：▓β—内酰胺类抗生素▓大环内酯类抗生素▓氨基糖苷类抗生素▓喹诺酮类抗菌药物●▓β—内酰胺类抗生素一：概述1：β—内酰胺类抗生素是指主核结构上含有β—内酰胺(lactam)的一大类抗生素2：β—内酰胺类抗生素通过干扰细胞壁的生物合成、结合细菌胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)、抑制转肽酶的交联作用和阻碍细菌壁的合成，来杀灭细菌。二：分类1：青霉素(penicillin)●自然青霉素类(naturalpenicillins)●耐青霉素酶的半合成青霉素类●氨基苄青霉素类(aminopenicillins)●羧基苄青霉素类(carboxypenicillins)●脲基青霉素类(ureidopenicillins)●咪基青酶烷酸类(amidinopenicillins)2：头孢菌素类(cephalosporins)包括一、二、三、四代3：β—内酰胺酶抑制剂：●克拉维酸(clavulanicacid，棒酸)●舒巴坦(sulbactam，青酶烷砜钠)●他唑巴坦(tazobactam)4：碳青酶烯类(carbapenems)5：氧头孢烯类(oxacephems)6：单环β—内酰胺类抗菌素(monobactms)抗生素药代学/药效学关系分类•根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关。时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。与时间有关但半衰期或PAE较长：•此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。浓度依赖性抗生素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。•其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。•用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC时间依赖性药物多数β-内酰胺类、林可霉素类等。抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为:TMICAUCMIC时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物•阿齐霉素等部分大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。•主要评价指标：•AUC/MIC•T1/2ß•PAE•如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可获得较好疗效。CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.)氨基糖苷类日剂量单次给药•氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。•在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。•但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-98氟喹诺酮类抗生素•氟喹诺酮类抗生素与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗生素疗效最主要的参数为Cmax/MIC、AUC/MIC•研究表明对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达25~30。Cmax/MIC达8-10较为合适.•给药间隔时间可参考Cmax/MIC、AUC/MICT1/2β和PAE，多数为日剂量1-2次给药。β-内酰胺类抗生素•β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物。•TMIC是评定该类药物疗效的重要参数。•要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间隔40%~50%以上。大环内酯类抗生素•大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。TMIC、T1/2ß和PAE是评定该类药物疗效的重要参数。•某些大环内酯类药物T1/2ß较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆T1/2ß为24h，组织T1/2ß可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC疗效佳，无突变MSW疗效可，易突变＜MIC无效，亦无突变Timepost-administration比较两种药物临床疗效的常规和非常规方法NightingaleCH,Pharmacotherapy,2000治疗时间（天）临床治愈率1005000510AB12346789此时考察临床疗效1：青霉素〔penicillins)●自然青霉素类(naturalpenicillins)包括青霉素G和青霉素V。▓使用方法▓抗菌谱▓疗效●氨基类青霉素为青霉素基础结构的侧链β—酰基上加上氨基。包括氨苄西林、海他西林(hetacillin)，美坦西林(metapicillin)等▓抗菌谱▓疗效▓稳定性●耐青霉素酶的的半合成青霉素为治疗金葡菌感染而发明。甲氧西林(methicillin)为第一代对金葡菌β—内酰胺酶稳定的青霉素。▓抗菌谱▓疗效▓稳定性●羧基青霉素类羧苄青霉素为抗绿脓杆菌的第一个青霉素。▓抗菌谱▓疗效▓稳定性●脲基青霉素有阿洛西林(azlocillin)，呋苄西林(farbenicillin)、美洛西林(mezlocillin)、阿帕西林(apalcillin)和氧哌嗪青霉素等▓抗菌谱▓疗效▓稳定性●咪基青霉素烷酸类▓美西林(mecillinam)对肠杆菌科革兰阴性杆菌有很强的抗菌活性，但对革兰阳性菌、绿脓杆菌等无效。(0．4—0．6g)×4次触静滴。▓匹美西林(pivmecillinam)口服：0.2--0.4g／d。●青霉素类的新品种▓福米西林(formidacillin)▓阿扑西林(aspoxicillin)¤青霉素的不良反应▓主要不良反应是不同程度的超敏反应，从轻度皮疹到速发型超敏反应。▓可引起粒细胞减少、血小板功能不良和溶血性贫血。▓新青霉素II、新青霉素III或羧苄青霉素常可引起谷草转氨酶(GOT)的轻度升高。▓肾功能不良的患者，使用大剂量的青霉素G会出现抽搐等神经系统反应。▓甲氧西林常并发过敏性肾炎，甚至间质性肾炎。β—内酰胺酶抑制剂合剂由于β—内酰胺类抗生素的广泛使用，以细菌产生灭活酶为主的耐药问题日益严重。目前临床上分离的大多数耐药菌株对β—内酰胺类抗生素的耐药机制主要是产生β—内酰胺酶。β—内酰胺酶有多种类型，能水解β—内酰胺类抗生素的β—内酰胺环使抗生素失活。现在正应用广谱β—内酰胺酶抑制剂，能与β—内酰胺酶结合而使其失活，从而恢复细菌对β—内酰胺类抗生素的敏感性。β—内酰胺酶抑制剂与β—内酰胺类抗生素联用，增加抗菌作用，现在已成为抗感染治疗的重要方法。(一)克拉维酸(clavulanicacid，棒酸)为一种强有力、广谱的β—内酰胺酶抑制剂1981年起应用于临床。克拉维酸内有一个β—内酰胺酶环，可使β—内酰胺酶失活，从而保护β—内酰胺类抗菌素的抗菌作用。目前临床应用的有；制剂1．安美汀(augmentin)阿莫西林(amoxicillin)与克拉维酸的合剂，剂量：375mg，3次／d，重症可用4~6次／d。2．特美汀(timentin)为替卡西林与克拉维酸的合剂，对耐药金葡菌和绿脓杆菌、厌氧菌在内的革兰阴性杆菌均有强大的抗菌活性。有效率95．8％。临床上常用剂量为：3.2g，3—4次／d，静脉滴注。很适用于单独使用或与其他抗菌素治疗院内获得性肺炎。(二)舒巴坦(sulbactam，青酶烷砜钠)为一种半合成β—内酰胺酶抑制剂，较克拉维酸稳定。对金葡菌和部分革兰阴性杆菌所产生的β—内酰胺酶有较强的抑制作用，目前常用的有：制剂1．优立新(unasyn)或舒氨西林为氨苄西林和舒巴坦的合剂。口服：375mg2—4次/d。静注：750Mg；2—4次／d。用于金葡菌，流感杆菌，肠杆菌科细菌感染的治疗。2．舒普深(sulperazon)为头孢哌酮与舒巴坦的合剂，对葡萄球菌属，假单胞菌属和脆弱类杆菌等有活性，剂量：2~8g／d。3．舒他西林为氨苄西林与舒巴坦的合剂，口服与优立新相似。(三)他唑巴坦(tazobactam)为一种青酶烷砜衍生物，优于克拉维酸和舒巴坦，能抑制II~V型和部分β—内酰胺酶。制剂Piperacillin—tazobactam(哌拉西林—他唑巴坦)对肺部感染有效率96.9％，对耐哌拉西林的肠杆菌科菌等有良好疗效，对金葡菌也敏感2：头孢菌素[第一、二、三、四代](cephalosporins)通常将头孢菌素划分为“代”，实际上在某一代头孢菌素中，其抗菌活性和药物性能都有显著的不同。●第一代头孢菌素主要特点是：▓分类①能抑制链球菌A、B、C和G组，对肺炎链球菌、金葡菌和表皮葡萄球菌的作用较第二代为强；②对革兰阴性菌的作用远比第二、三、四代为弱，对沙雷菌属、产气杆菌、拟杆菌、普通变形杆菌和绿脓杆菌无效。对β—内酰胺酶的稳定性较二、三代为差；③对肠杆菌属，大肠杆菌，肺炎克雷伯菌有抑制作用；④某些第一代头孢菌素对肾脏有毒性，如头孢噻酚和头孢唑啉。常用制剂•头孢唑啉、头孢拉啶•头孢氨苄、头孢羟氨苄●第二代头孢菌素主要特点是：①本组头孢菌素对肠杆科菌和克雷伯菌的作用较第一代为强，对流感杆菌的活性也增加，并对β-内酰胺酶部分稳定;②抗革兰阳性球菌的活性与第一代头孢菌素相似或稍弱；③对绿脓杆菌及大多数肠杆菌、沙雷菌、不动杆菌等无效；常用临床制剂•针剂：头孢呋新、头孢美他醇、亚星、达立新等。•片剂：西力欣、头孢克罗、赛福欣、●第三代头孢菌素1：主要特点有：①抗葡萄球菌的作用不如第一、二代头孢菌素，但对链球菌的抗菌活性比第一、二代头孢菌素增强，对肠球菌的作用较弱；②对绝大多数革兰阴性杆菌具有强大的抗菌活性，抗菌谱扩大；③对吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、绿脓杆菌不动杆菌等均有活性，对大多数厌氧菌有抗菌活性；④对大多数β—内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)高度稳定，但细菌产生的超广谱酶(ESBLs)能破坏其结构1：主要特点有：⑤大多数能透过血—脑脊液屏障，常用于严重院内感染和颅内感染的治疗。2：第三代头孢菌素可以划分为二组：▓氨基噻唑，亚氨基甲基头孢菌素(aminothiazolyliminomethoxycephalosporins)▓抗绿脓杆菌头孢菌素常用临床制剂•针剂：头孢噻肟、凯复隆•针剂：头孢哌酮、先锋必素•针剂：头孢曲松、头孢三嗪、罗氏芬•针剂：头孢唑肟、益保世林、法珞西•针剂：头孢他啶、复达欣、凯复定•针剂：莫敌、头孢地嗪口服制剂•世福素•美爱克•全泽复•先力藤●新型三代头孢菌素▓头孢地尼（全泽复）特点：1、保留了头孢三代对G-的抗菌活性，其抗菌活性与头孢克肟及头孢噻肟相当。2、增强了对G+的抗菌活性，特别是金葡菌及肺炎链球菌等，比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性。对金葡菌的抗菌活性是目前口服头孢菌素中最强的。3、对β—内酰胺酶高度稳定。●第四代头孢菌素•主要抗菌特点：•抗菌谱广，对G-菌（包括绿脓、不动）有强大杀菌活性三代头孢菌素。对绿脓和肠杆菌科细菌、G+性菌、肠球菌作用均比其他头孢菌素强。对厌氧菌和MRSA仍然不理想。•对-内酰胺酶十分稳定，对耐三代头孢菌素的菌株仍有抗菌活性。•其药代动力学特点大致相同，半衰期较短。●第四代头孢菌素其代表产品有：头孢匹罗(cefpirome)、头孢吡肟(cefepime）和头孢克里定(ceflidin)等。主要为针剂。▓抗菌谱▓疗效▓稳定性▓适应证主要适应证有:院内获得性肺炎、严重的社区获得性肺炎、粒细胞缺少症合并感染、院内感染性脓毒症和细菌性脑膜炎等。抗生