13、质量风险管理与药品检查

CCD药品认证管理中心质量风险管理与药品检查药品认证管理中心质量风险管理(QRM)定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。药品认证管理中心药品GMP（2010年修订）第二章质量管理第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。质量风险管理(QRM)药品认证管理中心4药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止药品认证管理中心危害定义：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。药品认证管理中心风险定义：风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。药品认证管理中心可能性严重性阶段1:风险要素药品认证管理中心阶段2:风险及可测性的相关性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability风险=可能性X严重性R=PXS低可测性高风险高可测性低风险药品认证管理中心可能性、严重性、可测性(PSD)P危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重非常重大的GMP违规可能对患者造成危害中等后果严重程度中等严重GMP违规可能对患者造成不良影响较小非严重后果轻微GMP违规对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回顾风险管理工具风险确认风险分析风险评价风险降低风险接受风险事件不可接受风险沟通药品认证管理中心风险评估-定义进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。药品认证管理中心风险评估风险确认风险分析风险评价预估已确认危害的风险系统的利用信息确认潜在的危害来源用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。风险评估药品认证管理中心风险控制风险降低风险接受为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施接受风险的决定风险控制：执行风险管理决定的措施风险控制药品认证管理中心风险沟通质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。风险沟通药品认证管理中心风险回顾风险事件回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。风险回顾药品认证管理中心基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）故障模式与影响分析(FMEA)故障模式、影响及严重性分析(FMECA)故障树分析(FTA)危害分析及关键控制点(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)风险分级和过滤其他统计支持工具风险管理工具风险管理工具药品认证管理中心17质量风险管理工具：过程图配料终混沸螣床干燥器包衣压片包装整粒混合过筛过筛Air空气Scale药品认证管理中心18片剂硬度因果关系图片子硬度干燥磨粉制粒起始物料压片包衣设施因素操作者r温度/湿度重新压片主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗e质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）药品认证管理中心定性风险优先等级高中低风险类别等级/定义对于危害的影响严重对于危害的影响中等对于危害的影响低严重性经常发生零星发生很少发生发生的可能性几乎不容易发现失败的原因在控制下有可能发现失败的原因明显的，容易的发现失败原因可发现性药品认证管理中心定量分级RPN风险优先数量等级判定危害:无法确保无菌操作用数值范围表示高，中，低等级的风险RPN测量范围1-101-1000严重性x发生的可能性x可测性RPN范围药品认证管理中心危害性:最高10分=事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响发生的可能性:在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞-频繁=每小时大于1次→8-10-较小的频率=每小时少于1次→4-7-不频繁=每班少于一次→1-3可发现性:对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险-对关键区域进行歇的人工检测→8-10-对关键区域间歇的使用探头自动检测→4-7-对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测→1-3RPN:风险优先数量等级判定药品认证管理中心RPN:风险优先数量等级判定RPN:计算这条分装线的每个操作危害:可能无法确保无菌操作RPN测量范围1-1070严重性x发生的可能性x可测性71-99100RPN范围药品认证管理中心风险评估确定问题:准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据风险鉴定:对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。风险分析:严重性,发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价(SEV,OCC,DEV每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然)药品认证管理中心三个风险等级用于评价判定总体RPR,并输入«RPR»一栏中，并决定是否接受风险(不包含降低风险)填写在«riskaccepted»一栏中可发现性高(不太有可能的失败会发现)中低(发现失败的机率高)高高中高发生的可能性高高中中中中低低药品认证管理中心风险评估模型基于….采取措施后的等级建议采取的行动风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEV危害工艺步骤/操作单元RefRPRDETOCCSEV1.危害性2.发生的可能性3.可发现性4.风险优先等级药品认证管理中心西林瓶冻干后扎盖的风险评估目的:由于预期到监管要求将有更改(EUGMP修订版附件12008，在A级环境中进行西林瓶扎盖，2010年3月强制执行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。药品认证管理中心按照工艺步骤进行风险评估工艺流程图无菌灌装&胶塞压半塞(A级)西林瓶装载到托盘中(A级)冻干胶塞清洗（硅化），灭菌西林瓶清洗，灭菌胶塞，西林瓶和铝盖的接收来料质量单元铝盖存放和处理(非A级)打开冻干机托盘转运轧盖100%目检结束药品认证管理中心工艺描述(1)冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌过滤空气；进行最终压塞时还能保持轻微的真空；手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非A级的环境下转移到扎盖区；在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置；轧盖机可能存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅油过多则在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况。药品认证管理中心工艺描述(2)轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完整性是令人满意的对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在物料接收时进行过确认培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过程西林瓶加塞和轧盖后要100%进行物理外观检查药品认证管理中心西林瓶冻干后扎盖的风险评估采取措施后的等级建议采取的措施风险认可RPRDET现行的控制OCC原因/程序失败SEV危害工艺步骤/操作单元RefRPRDETOCCSEVN/A直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败打开冻干柜1MLMH在轧盖的进料口加一个100%胶塞检测装置(这个将增减发现的可能性因此降低了风险)不认可HH过程中胶塞位置的确认的控制程序M胶塞挤出或遗失H缺少无菌操作的保证从冻干柜中移走托盘，转移托盘至轧盖机2MMLH在A级保护下转运(这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险)2aLLLH结合措施#2和#2a2b药品认证管理中心确定高风险和会对风险造成影响的系统运用PSD(可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关注的高风险方面确定将会对高风险过程产生影响的所有系统确定需要被检查的关键系统确定关键系统内的高风险步骤药品认证管理中心主要目标次要目标次要目标以主要目标和次要目标为基础进行检查药品认证管理中心主要目标和次要目标主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所确定的高风险区域如：无菌检测及围绕它的相关系统次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键区如：记录没有同步填写设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等药品认证管理中心高风险严重缺陷主要缺陷中低风险主要缺陷一般缺陷主要目标次要目标基于质量风险管理的检查药品认证管理中心例:主要缺陷注射用水微生物监测结果反复不合格例:严重缺陷未进行有效调查对以此注射用水为原材料的产品进行了放行例:一般缺陷注射用水微生物监测一次结果不合格且未进行有效调查，但其后的监测结果一直合格例:主要缺陷趋势分析显示注射用水微生物监测结果反复不合格，经检查员调查显示存在管道死角问题主要目标次要目标基于质量风险管理的检查药品认证管理中心关键缺陷伪造批记录伪造注射用水监测结果，如：注射用水的趋势分析一般缺陷例:在注射用水微生物监测取样记录中有一次涂改或抄写、誊写的情况主要缺陷企业经常出现类似的抄写、誊写情况，无相关的SOP，内审未指出该类问题，且最终QA接受此类行为主要目标次要目标基于质量风险管理的检查药品认证管理中心•子系统•子系统•子系统•子系统系统I系统II系统IV系统III系统的定义:•一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖所形成的一个复杂整体。功能药品认证管理中心例：无菌分装的一些相关系统和风险分级无菌分装EMPX药品认证管理中心例：确定无菌分装的子系统子系统系统X无菌分装EMP药品认证管理中心确定子系统•系统举例:•洁净室的消毒•消毒剂的验证和挑战试验•消毒剂的相容性•轮换使用消毒剂•消毒剂配制的SOPs•消毒剂高压灭菌•消毒剂使用频率•消毒剂的记录•消毒程序的培训•消毒剂供应商的评估•监测－环境监测药品认证管理中心子系统风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标消毒剂的验证和挑战试验H√消毒剂的相容性M轮换使用消毒剂H√消毒剂配制的SOPsM消毒剂高压灭菌L消毒剂使用频率M消毒剂的记录M消毒程序的培训M消毒剂供应商的评估M监测－环境监测H√举例:洁净级别房间的消毒子系统风险等级评定药品认证管理中心应用质量风险管理的理念进行检查准备风险PS-DAsepticfillingprocessHVAC分装工艺WFIQCQA系统子系统元素高中低高中低高中低高中低高中低无菌分装系统药品认证管理中心对子系统的元素进行分级消毒剂验证&挑战性试验元素风险分级(高H,中M,低L)检查计划中的检查重点确定可能污染洁净室的菌群M两种消毒剂的挑战性试验（轮换）H√SOPs/BPR体现了真实的操作过程MSOPs/BPR体现了验证的程序MEMP和趋势分析H√消毒剂残留的年度评估L药品认证管理中心检查时应关注质量体系的有效性从以下方面入手开展检查趋势分析变更控制偏差调查验证和确认药品认证管理中心起始材料中间材料原液成品稳定性数据对工艺参数、分析结果等的汇总分析产品质量方面的总结年度产品